海洋细菌、放线菌和真菌来源天然产物的生物活性

海洋细菌、放线菌和真菌来源天然产物的生物活性

海洋生态环境具有高盐、高压、低温和缺氧的特点，形成了不同于陆地生物的独特的代谢方式、生存方式和适应性机制。因此，它是一个具有独特结构和多种生物活性的二次代谢产物。海洋生物化学是药物开发的一个重要领域。海洋中没有脊椎动物、海洋和微生物是海洋自然产物的三个来源。然而，在药物开发方面，海洋微生物正处于最前景的地位。越来越多的无脊椎动物中发现的结构独特的化合物被证明是与其自身活性相关的微生物。因此，近年来，海洋微生物引起了科学家的关注，成为自然生物化学产品的重要来源之一。海洋细菌、放线菌和真菌的天然产物数量迅速增加，在这其中发挥着重要作用。根据natprodrep的统计，2007年至2011年的五年中，来自这三类海洋微生物的天然产物分别占海洋微生物的天然产物的59%、61%、63%、60%和72%。根据不完全统计，2010年1月至2013年2月，报道了895个海洋微生物的新自然产物，其中66、253和576来自海洋细菌、放线菌和真菌。这些化合物具有高度的化学多样性（结构类型包括生物、化合物、体、体、环、脂、氨基酸、酰胺等）以及生物活性多样性（包括具有多种抗性、抗菌、抗炎、肿瘤和污染剂等）。本文论述了这些海洋微生物新自然产物的微生物来源、化合物结构和生物活性。1海洋细菌的新天然产物1.1抗菌活性化合物朱伟明等从蜡状芽孢杆菌Bacilluscereus041381(海南儋州)的代谢产物中获得了2个喹唑酮类生物碱1和2,两者可抑制白色念珠菌(Candidaalbicans)的生长,最小抑制浓度(MIC)均为2.5μmol/L,并通过全合成确定了其绝对构型.芽孢杆菌Bacillussp.09ID194(苏岩礁)代谢产生13个新化合物3~15:24-元大环内酯3~5、脂肪酸化合物6~9、大环内酯糖苷10、大环内脂类化合物11~13和多羟基取代的不饱和脂肪酸14和15.化合物3~5对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的MIC均为0.16μmol/L,对酿酒酵母菌的MIC分别为0.16,0.02和0.16μmol/L,其他化合物对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和啤酒酵母菌有中到强的抑制活性(MIC8~64μg/mL)[9~11].环肽类化合物16和17来自B.cereusRJA2194(加拿大安克雷奇岛),化合物17有激活作为磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)负调节蛋白的肌醇5-磷酸酶SHIP1的作用.藓样芽胞杆菌B.licheniformis09IDYM23(韩国离於岛)产生的化合物18和19有中等抗生素活性,其中化合物19对肺癌NCL-H23、胃癌细胞NUGC-3的GI50分别为25.18和17.78μg/mL.一株枯草芽孢杆菌B.subtilisB1779(红海)代谢产生5个新的amicoumacins类化合物20~24.湖南芽孢杆菌B.hunanensisSNA-048(红树林沼泽泥样,巴哈马群岛)代谢产生一个新的苯并噁唑啉化合物25,对肠炎沙门菌(Salmonellaenteritidis)的MIC值为12.4μmol/L.含有苯并噁唑基团的萜类化合物26和27来自一株Erythrobactersp.SNB035(美国德州红树林),化合物27对三株非小细胞肺癌细胞H1325,H2122和HCC366的IC50分别为1.5,2.5和6.8μmol/L;后来又从该菌中分离得到混源萜28~32,化合物30对肝癌细胞HCC44有细胞毒活性(IC502.5μmol/L).1.2环肽化合物34表1大环内酯化合物macrolactinV(33)分离自一株解淀粉芽孢杆菌B.amyloliquefacien(灯芯柳珊瑚,厦门)有很强的抗菌作用.对多种人癌细胞株均有抑制作用的环肽化合物34分离自短小芽孢杆菌B.pumilusKMM456(黄纽扣珊瑚,越南).马来酰亚胺类化合物35~42来自一株弧菌Vibriosp.WMBA(多型短指软珊,约旦红海).一株交替假单胞菌Pseudoalteromonassp.CGH2XX(肉质叶形软珊瑚,台湾)代谢产生泛醌类化合物43和脂肪酮类化合物44产生一个新的,其中化合物43对急性淋巴母细胞白血病细胞MOLT-4有明显的细胞毒活性(IC50为3.8μg/mL),在10μg/mL的浓度下可有效抑制人类中性粒细胞中弹性蛋白酶的释放(抑制率为45.1%).1.3群体感知系统吲哚生物碱45和46产自一株气单胞菌Aeromonassp.CB101(厦门海水).含有儿茶酚单元的酰胺类化合物47和48是一种铁载体,分离自一株弧菌Vibriosp.DS40M4(非洲海水).二酮哌嗪生物碱49和50来自一株芽孢杆菌Bacillussp.P-0707-517(日本长崎海胆),其中化合物49对黑曲霉菌(Aspergillusniger)有抑制作用.一株交替假单胞菌Pseudoalteromonassp.1020R(日本太平洋海水)代谢产生4个灵菌红素色素51~54,其结构多样性表现在侧链长度不同,4个化合物都有激活半胱天冬酶(诱导细胞凋亡)的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖.来自一株耐盐发光杆菌PhotobacteriumhalotoleransS2753(贻贝,热带太平洋)的环肽类化合物55和56可以干预控制金黄色葡萄球菌致病基因表达的抗生素介导的群体感应系统.四个新的铁载体57~60分别来自不同的细菌(美国加利福尼亚圣巴巴拉),其中化合物57和58来自一株弧菌Vibriosp.HC0601C5,而59和60则来自一株嗜盐菌HalomonasmeridianHC4321C1.生氨热弧菌Thermovibrioammonifican(深海热液喷口海底黑烟囱,东太平洋海隆)代谢产生2个新的乙醇胺取代的苯并吡喃类化合物61,62,分别在2和3μmol/L时可诱导细胞凋亡.多溴取代物63,64来自一株交替假单胞菌Pseudoalteromonassp.CMMED290(裸鳃软体动物,夏威夷),对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有抑制作用,IC50分别为1.93和2.19μmol/L.一株被囊交替假单胞菌P.tunicateD2的异源表达,产生化合物65和66.2海洋放线菌的新天然产物2.1细胞毒活性和抗菌活性从一株链霉菌Streptomycessp.CNQ-418(美国加州)的次级代谢产物中分离鉴定了2个吡咯生物碱marinopyrrolesA和B,之后优化发酵条件又得到其类似物marinopyrrolesC~F(67~70),对人结肠癌细胞HCT-116均有抑制作用(IC501~5μg/mL),且化合物67有很强的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的作用(MIC<1μg/mL).环肽化合物71和72来自肿大链霉菌(S.tumescensYM23-260,帕劳),化合物71在胰岛素降解酶(IDE)的控制下可诱导报告基因的表达,是一种强效的阿尔兹海默病治疗剂.一株Streptomycessp.MWW064(泰国沙没沙空)代谢产生一个有抑制鼠肿瘤细胞26-L5转移作用的新环肽类化合物73.化合物74~76是一株Streptomycessp.CMB-M0406(澳大利亚苍鹭群岛)的代谢产物.分离自菌株Streptomycessp.CMB-M0423(澳大利亚苍鹭岛)的硝基吡咯类化合物77~79对G+菌有抑制作用,IC50在0.6~6.5μmol/L之间.一株马来西亚链霉菌S.malaysiensisCNQ-509(美国加州)代谢产生4个新的硝基吡咯类化合物80~84,化合物80,82和84对HCT-116细胞有细胞毒活性,IC50分别为31.1,31.0和5.7μmol/L.蒽醌类化合物85分离自一株链霉菌Streptomycessp.B6219(加拉帕戈斯群岛红树林土壤).喹啉生物碱86来自白浅灰链霉菌S.albogriseolusMGR072(福建红树林土壤).白色链霉菌S.albusPOR-04-15-053(葡萄牙蓬萨格里什)代谢产生了吡喃酮类化合物87~90,化合物88的结构确定为(9R,10R),其中89和90对MDA-MB-231,HT29和A549细胞均有很强的细胞毒活性(IC500.24~0.69μmol/L),化合物88在纳摩尔以下对丝裂信号仍表现出抑制活性.抗生链霉菌S.antibioticusH74-18(广西)产生的九元内酯91和92对白色念珠菌有较强的抑制活性,MIC分别为5和10μg/mL.肽类化合物93~95来自一株Streptomycessp.CNQ-027(美国加州圣地亚哥).另外一株Streptomycessp.RJA2928(巴布亚新几内亚)也代谢产生化合物93,同时还代谢产生一个对砷诱导的T淋巴瘤细胞系有抑制作用的化合物96,利用啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)突变株进行化学基因组学分析表明化合物93可以抑制含硫氨基酸或者相关氨基酸的生物合成.一株链霉菌Streptomycessp.CNS-575(斐济纳赛赛)代谢产生3个新的环脂肽97~99,对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌有明显的抑制活性(MIC4~16μg/mL).聚酮类化合物100来自一株Streptomycessp.CNH-189(美国加州).1,4-苯并噁嗪类化合物101来自灰色链霉菌S.griseusNTK935(深海,加那利海盆),可以抑制糖原合成酶激酶3β,且对小鼠成纤维细胞显示了微弱的抗增殖活性.糖苷类化合物102来自一株Streptomycessp.B8112(墨西哥港),有抗真菌的作用,且对36株人癌细胞均有细胞毒活性,IC50平均值为2.0μmol/L.缩螺酮化合物103来自一株Streptomycessp.MST-MA568(南澳大利亚纳尔逊).吡喃酮类化合物104~106来自一株Streptomycessp.SpD081030SC-03(美国加州拉霍亚).酰胺化合物107和二酮哌嗪类化合物108来自一株Streptomycessp.WuXin(渤海),对HL-60细胞有细胞毒活性,IC50分别为58.4和98.5μmol/L.安曲霉素衍生物109~111来自一株Streptomycessp.NPS853(日本高知县),可选择性抑制血清素(5-HT2B)的吸收.蒽类化合物112来自一株Streptomycessp.W007(胶州湾),该化合物对A549有细胞毒活性,IC500.1μmol/L.大环内酯类化合物113和114来自一株Streptomycessp.211726(文昌红树林土壤),对白色念珠菌ATCC10231的MIC分别为12.5和2.3μg/mL、对人结肠癌细胞HCT-116的IC50分别为2.6和5.6μmol/L.另外一株Streptomycessp.061316(文昌红树林土壤)代谢产生一个苯甲酰胺化合物115.一株Streptomycessp.SCSIO03032(深海,印度洋)代谢产生4个新的双吲哚生物碱116~119,化合物117~119对多种肿瘤细胞有细胞毒活性,IC50在4~15μmol/L之间.朱伟明等发现弗氏链霉菌S.fradiae007(山东胶州湾)的次级代谢产物中含有大量的十字孢碱(ST)和其类似物,为了提高ST的产量,通过紫外照射和亚硝基胍诱变得到突变株S.fradiae007M135;从该突变株的代谢产物中分离鉴定了3个新的吲哚咔唑生物碱120~122,其中化合物120是由吲哚、噻唑和ST连接而成的新骨架化合物.该类化合物对HL-60,K562,A549及其BEL-7402都有抑制活性,对蛋白激酶C(PKC-α)的IC50值为0.001~4.6μmol/L.之后又从一株链霉菌Streptomycessp.FMA(三亚红树林土壤)的次生代谢产物中分离得到两个新的吲哚咔唑生物碱123和124,其结构特点是两个吲哚氮与糖的1,3-位通过氮苷键相连,化合物124对HL-60,A549和Hela细胞有细胞毒活性(IC50值分别为1.4,5.0,34.5μmol/L),并能将Hela细胞阻滞在G2/M期,这两个化合物被评为热点化合物.从一株Streptomycessp.CMB-M0392(澳大利亚昆士兰苍鹭岛)的次级代谢产物中分离到化合物125,对枯草杆菌ATCC6052和6633的IC50分别为8和14μmol/L.链霉菌Streptomycessp.M268(胶州湾)代谢产生新蒽环类化合物126.一株弗氏链霉菌S.fradiaePTZ0025代谢产生5个新的化合物127~131,化合物130和131对金黄色葡萄球菌有较强的抑制活性,MIC分别为2.0和4.0μg/mL,两者对人结肠癌细胞HCT-15,SW620和鼠神经胶质瘤C6细胞的IC50为0.04~1.56μmol/L,且化合物131可将HCT-15细胞周期阻滞在G0/G1期,并伴有细胞凋亡.杀结核链霉菌S.lusitanusSCSIOLR32(南海深海)代谢产生4个新的糖苷类angucycline化合物132~136,其中132~135对多种肿瘤细胞都有细胞毒活性(IC501.1~31μmol/L).一株Streptomycessp.LB173(波罗的海基尔海峡)代谢产生一个新的吩嗪类化合物137,该化合物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,并有微弱的抗菌活性.刺疣链霉菌S.spinoverrucosusSNB032(泥阿尔维斯顿的特里尼蒂湾)代谢产生4个新的蒽醌类化合物138~141,其中化合物139对两株非小细胞肺癌(NSCLC)细胞H2887和Calu-3的IC50分别为5.0和12.2μmol/L,化合物138对Calu-3细胞的IC50为5.0μmol/L,另外化合物139在1.0μmol/L时仍有表观遗传调节活性.一株Streptomycessp.CNQ343(巴哈马群岛北卡特岛)代谢产生两个新的大环内酯类化合物142和143,其中化合物142对白色念珠菌的异柠檬酸裂合酶有较强的抑制活性并且对多种病原真菌具有抑菌活性.一株Streptomycessp.M268(我国胶州湾)代谢产生一个异苯并呋喃酮类化合物144.含有一个γ-内酯的聚酮类化合物145首次发现于一株吸水链霉菌S.hygroscopicusTP-A0451(蕨菜茎)的次级代谢产物,但是没有确定其绝对构型;后又从一株海洋链霉菌Streptomycessp.TP-A0879(日本岩守县)分离得到该化合物,并通过Mosher等方法确定其绝对构型,活性测试发现该化合物可以有效抑制癌细胞的转移.从一株Streptomycessp.K07-0010(红树林,孟加拉国)获得2个异色原类化合物146和147,两者有抗锥体虫活性,IC50分别为0.4和3.3μg/mL.糖苷类化合物148和149来自一株拟诺卡氏菌Nocardiopsissp.GQ374440(斐济),化合物148有很强的抑制TNF-α介导的NFκB和激活醌还原酶的作用(IC500.57μmol/L),而化合物149对NFκB的抑制作用弱于化合物148,且对醌还原酶无作用.另一株拟诺卡氏菌Nocardiopsissp.TFS65-07(挪威特隆赫姆海湾)产生的环肽150,对多种耐万古霉素的G+菌均有很强的抑制作用(MIC0.25~1.0μg/mL).α-吡喃酮类化合物151~153、二酮哌嗪类化合物154~156及噁唑啉类化合物157分离自达松维尔拟诺卡氏菌N.dassonvilleiHR10-5(东营黄河河口),其中化合物151~153有中等的抗芽孢杆菌活性(MIC值分别为26,14,12μmol/L).内酯类化合物158和159来自塘拟沽诺卡氏菌N.tangguensisHBUM174826(日本高知),二酮哌嗪类化合物160和161来自一株拟诺卡氏菌Nocardiopsissp.CMB-M0232(澳大利亚布里斯班南莫尔岛),其中化合物160是一个多药耐药抑制剂,在20μmol/L时可以抑制肿瘤细胞SW620,Ad300对多柔比星的多药耐药性,但二者的绝对构型未定,之后,叶涛等通过全合成证实了化合物161的绝对构型.卢森坦拟诺卡氏菌N.lucentensisCNR-712(美国巴哈马群岛盐池沉积物)代谢产生1个新的肽类似物lucentamycinE(162).无色拟诺卡氏菌N.albaSCSIO03039(深海,印度洋)代谢产生2个新的二酮哌嗪类化合物163和164.朱伟明等从蓝灰异壁放线菌ActinoalloteichuscyanogriseusWH1-2216-6(威海)的次生代谢产物中获得了5个新的吡啶生物碱caerulomycinsF~K(165~170)及其4个新的环状糖苷cyanogrisidesA~D(171~173);化合物165~173对5种人肿瘤细胞(K562,HL-60,A549,KB,MCF-7)有抑制活性,其中caerulomycinI(168)和cyanogrisideC(172)对人白血病细胞K562的IC50分别为0.4和0.7μmol/L;cyanogrisideB(171)与阿霉素和长春新碱联合用药时,可逆转多药耐药细胞株K562/A02,MCF-7/Adr和KB/VCR的耐药性,浓度为10μmol/L的逆转倍数分别为1.7,1.2,3.6.结果表明:苯基取代吡啶、肟羟基和吡啶环上羟基被甲醚化,都将降低细胞活性;但环糖苷化和3-取代对活性无明显影响.由于其良好的免疫抑制活性和细胞毒活性,引起了多位科学家的研究兴趣,包括对其生合成途径的研究:同位素标记前体实验表明第一个吡啶环来自2-吡啶甲酸中间体形成的赖氨酸,但第二个吡啶环的来源和形成机理仍未知.我们在以菌株A.cyanogriseusWH1-2216-6为模型研究化合物浅蓝霉素A的生合成时,从其突变株的代谢产物中得到1个新的类似物175.一株异壁放线菌Actinoalloteichussp.NPS702(日本高知)代谢产生9个新的26-环的大环内酯类化合物176~184,该类化合物对须毛癣菌有明显的抑制活性,MIC值在1~3μg/mL之间.两株新的深海皮生球菌Dermacoccusabyssisp.nov.MT1.1和MT1.2(太平洋马里亚群岛)代谢产生吩嗪类化合物dermacozinesA~G(185~191)(MT1.1产生dermacozinesA,B和D~G,MT1.2产生dermacozinesC和F),化合物190和191均对K562细胞的IC50分别为9和7μmol/L;化合物185~188有清除DPPH自由基的活性,其中186作用强于对照组(IC508.4μmol/L).蒽醌-γ-吡喃酮类化合物192~197来自于一株居沙盐孢菌(Salinisporaarenicola,帕劳),化合物193对HCT-116细胞和MRSA都有很强的抑制作用;向异戊烯转移酶缺失的突变株S.arenicolaCNS-205的培养基中添加N-乙酰化色氨酸时,得到新的环肽类化合物198~201.对太平洋盐孢菌S.pacifica(斐济)进行基因组和化学分析时得到20S蛋白酶体抑制物202.从耐热海洋孢囊放线菌MarinactinosporathermotoleransSCI-SIO00652(我国南海)的代谢产物中分离鉴定了6个吲哚生物碱203~208和2个γ-吡喃酮类化合物209和210,化合物203~208对恶性病原虫、细胞株3D7和Dd2都有抑制活性,化合物209还是一个弱的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂;为了得到微量产物,对其进行规模发酵,又得到1个包含4个噻唑单元的环肽类化合物211,对G+菌的MIC为2.0~8.0μg/mL,并对SF-268,MCF-7,NCI-H460和HepG2细胞有较强的细胞毒活性,IC50分别为0.38,0.43,0.47,0.52μmol/L.一株小单胞菌Micromonosporasp.M71-A77(深海,地中海东部海域)代谢产生2个大环内酯212和213,其中化合物212对多株肿瘤细胞有中等抑制作用.蔷薇小单孢菌M.rosariaSCSION160(南海)代谢产生3个新氟伐他汀类化合物214~216.化合物217~219来自一株假诺卡菌Pseudonocardiasp.SCSIO01299(南海深海),对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和苏云金芽孢杆菌都有抑制活性(MIC1~4μg/mL),且化合物217和218对肿瘤细胞SF-268,MCF-7,NCI-H460有较强的细胞毒作用(IC500.01~0.2μmol/L).2.2动物来自放线菌的新天然产物2.2.1人肿瘤细胞毒活性吡嗪酮类化合物220,221来自一株新链霉菌Streptomycessp.SpD081030SC-03(日本冲绳石垣岛).链霉菌Streptomycessp.SpC080624SC-11(日本冲绳岛)通过MVA途径代谢产生3个吩嗪类化合物222~224.研究了3株新链霉菌(日本千叶)的次生代谢产物,第一株菌(Streptomycessp.Sp080513GE-23)代谢产生2个含有氯代吲哚单元的二肽类化合物225,226;第二株菌(Streptomycessp.NBRC105896)产生1个杀鱼菌素类化合物227,对人宫颈癌Hela和恶性胸膜间肿瘤细胞ACC-MESO-1有微弱的细胞毒作用,IC50分别为49和88μmol/L;第三株菌(Streptomycessp.Sp080513GE-26)产生2个新的蒽环类化合物228和229.一株链霉菌(Streptomycessp.HB202,波罗的海)代谢产生联苯蒽类糖苷230,该化合物对HepG2,HT-29等8种人肿瘤细胞(IC500.13~0.33μmol/L)和鼠成纤维细胞NIH-3T3(IC50为0.22μmol/L)都有细胞毒活性,且对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、人皮肤杆菌和痤疮丙酸杆菌在内9种菌株有很好的抑制活性(IC502.5~8.4μmol/L).水杨酰胺类似物231来自一株新的链霉菌Streptomycessp.SpD081030ME-02(日本石垣),对Hela细胞有抑制作用,IC50为28μmol/L.来自太阳链霉菌S.axinellaePol001(法国滨海巴纽尔斯)的化合物232~235对布鲁斯亚锥虫菌有抑制活性(IC5026.9~35.8μmol/L),化合物234有抗硕大利什曼原虫的活性(IC5036.8μmol/L),化合物234和235对表达SV40大T抗原的人肾上皮细胞293T和小鼠巨噬细胞J774.1有细胞毒活性(IC5025.7~58.6μmol/L),化合物234和235在100μmol/L时对类组织蛋白酶激酶L表现出时间依赖性的抑制活性.糖苷类化合物236和237来自肉色链霉菌S.carnosusAZS17(我国东海),对人肿瘤细胞系有选择性的抑制活性:化合物236对人肝癌细胞BEL-7402有较强的细胞毒活性(IC500.6μmol/L)、对人乳腺癌细胞MDA-MB435无活性,而化合物237对MDA-MB435的IC50为7.5μmol/L,对BEL-7402无活性,但其指定的结构未被证实.N-乙酰脱氧尿嘧啶苷238来自细黄链霉菌S.microflavusEU554304(大连渤海海域).吲哚类化合物239来自一株Streptomycessp.DA22(三亚湾).一株Streptomycessp.RM72(日本鹿儿岛)代谢产生3个曲古抑菌素240~242,对组蛋白脱乙酰化酶HDAC1有较弱的抑制作用,IC50分别为48,74,57μmol/L.链霉菌Streptomycessp.HB202(德国波罗的海)代谢产生8个吩嗪类化合物streptophenazinesA~H,对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌等9种细菌均有抑制活性(MIC10~25μg/mL);在4年后,Molino等通过不对称全合成确定了其中streptophenazineG(243)的绝对构型.马杜拉放线菌Actinomadurasp.SpB081030SC-15(冲绳岛)代谢产生一个新的二萜类化合物JBIR-65(244),有中等程度的自由基清除作用(EC506.3μmol/L).甾体类化合物245来自另一株马杜拉放线菌Actinomadurasp.SBMs009(地域未知),可抑制NFκB和糖皮质激素受体.γ-吡喃酮类化合物246~249来自拟诺卡氏菌Nocardiopsissp.HB383(德国波罗的海).噻可拉林类似物250~254来自一株疣孢菌Verrucosisporasp.WMMA107(美国弗罗里达码头),其中250,251和254对A549细胞的IC50分别为1.3,0.1和2.9μmol/L.2.2.2ct3a及ctrpv-1的化合物及来源噻唑类衍生物255~259是一株链霉菌Streptomycessp.CP32(蜗牛,菲律宾宿雾岛)的代谢产物,化合物255和258可选择性的与人体血清素5-HT2B受体结合(Ki分别为0.50,1.54μmol/L).化合物260源自一株链霉菌Streptomycessp.BOSC-022A(背囊动物,苏格兰海岸),并通过合成证实了其推测结构.化合物261~265来自一株Streptomycessp.CN48(贝类,菲律宾的宿雾),而另一株来自贝类的放线菌Streptomycessp.CT3a(贝类,菲律宾宿雾)代谢产生化合物261和266~268,其中化合物263是有效且持久的大鼠和人体的瞬态电压感受器阳离子通道(TRPV-1)的抑制剂.一株Streptomycessp.1053U.I.1a.1b(软体卷管螺,菲律宾)代谢产生聚酮-环肽类化合物269及其糖苷270.化合物271来自一株糖多胞菌Saccharopolysporasp.SS081219JE-28(背囊动物,日本千叶);糖丝菌SaccharothrixespanaensisAn113(毛蚶Anadarabroughtoni,彼得大帝湾)代谢产生2个新糖苷272和273.糖苷类化合物274来自一株居沙盐孢菌SalinisporaarenicolaCNR-647(海鞘,大巴哈马群岛),该化合物对HCT-116细胞毒活性的IC50为1.16μmol/L,对耐药葡萄球菌及其它G+致病菌和分支杆菌的IC50在0.05~1.06μmol/L之间.异海松二烯类似物275和276来自一株疣孢菌VerrucosisporagifhornensisYM28-088(海鞘,日本广岛),其中化合物277可以有效的抑制DHT与雄激素受体的结合,IC50为2.8μg/mL.一株小单孢菌Micromonosporasp.(海鞘,巴西东部沿海)代谢产生4个新的蒽醌类化合物277~280,其中化合物277,280对人体HCT-8细胞的IC50分别为12.7和6.2μmol/L.诺卡尔菌Nocardiasp.WMMB215(海鞘,佛罗里达州)代谢产生5个新的脂肽类化合物281~285,化合物285结构中环丙烷的位置未确定,化合物281和284对金黄色葡萄球菌的MIC为64μg/mL.2.3海洋植物来自放线菌的新天然产物2.3.1海藻链霉菌聚酮类化合物化合物286~288来自一株褐藻链霉菌Streptomycessp.YM5-799(日本室兰),其中化合物286和287可以有效的与铁螯合.海藻链霉菌S.sundarbansensisWR1L1S8(阿尔及利亚海)代谢产生一个聚酮类化合物289,可选择性抑制MRSA的生长(MIC6μmol/L).2.3.2化合物色谱法ic502-吡喃酮类化合物290~292分离自一株拟诺卡氏菌Nocardiopsissp.A00203(红树林树叶,福建).羧酸293~296内生链霉菌Streptomycessp.HK10552(红树林树叶,厦门).由五环组成的吲哚生物碱297,298来自一株内生链霉菌Streptomycessp.GT2002/1503(红树林根系,地域未知),其中化合物297对HT-29,GXF251L,LXFA629L等12种人癌细胞的IC50均值>30μmol/L,弱于化合物298(IC50均值为10.1μmol/L);另外,化合物297有选择性的抑制HIV病毒的R5受体活性(36μg/mL时仍有效,抑制率约为20%).一株内生菌Streptomycessp.HKI0595(红树林主干,厦门)代谢产生3个新的吲哚倍半萜299~301,对包括MRSA和万古霉素耐药粪肠球菌(VREF)在内的多种细菌有抑制活性(活性数据未给出).化合物302~305来自一株内生菌Streptomycessp.HKI0576(红树林主干,地域未知),对枯草芽孢杆菌和牦牛分支杆菌均有抑制活性(每孔50μg时,抑菌圈直径10~19mm),其中化合物304对耐万古霉素粪肠球菌有中等的抑制活性(每孔50μg时,抑菌圈直径14mm),305对LXFA629L,PANC-1,RXF486L和Saos-2细胞有较强的抑制活性(IC501.0~2.0μmol/L).葡萄牙链霉菌S.lusitanusXM52(红树林根系,福建)其代谢产生2个新的化合物306和307,其中化合物307对金黄色葡萄球菌和香港海鸥菌(Laribacterhongkongensis)的MIC分别为32.0和8.0μg/mL.一株放线菌Streptomycessp.HKI0595(红树林主干,厦门)代谢产生5个新的桉叶烯型倍半萜308~312,对12种人肿瘤细胞均无细胞毒活性,对枯草杆菌和牛分支杆菌(Mycobacteriumbovis)有较弱的抑制活性.2.4低代谢抑制剂产nfb的mic天青链霉菌S.caelestis(吉达红海海水)代谢产生4个新的多环化合物313~316,对溶血性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均有很好的抑制活性,其中313~315对MRSA的MIC值分别为0.25,0.25和8.0μg/mL.Streptomycessp.CNS284(来源未知)代谢产生2个新的吩嗪类化合物317和318,其对TNF-α介导的NFκB(IC50分别为4.1和24.2μmol/L)和LPS介导的NO产生(IC50分别为48.6和15.1μmol/L)都有抑制作用,对细胞生长和调节因子前列腺素E2(PGE2)相关物质的产生有很强的抑制作用(IC50分别是7.5和0.89μmol/L).3海洋中的新自然产物3.1化合物结构鉴定螺杂环γ-内酯319和320来自一株萨氏曲霉(A.sydowiD2-6,胶州湾),319对A549有细胞毒活性(IC5010μmol/L).二酮哌嗪321~323来自烟曲霉(A.fumigates,胶州湾).肽类化合物324分离自胰岛曲霉(A.insulicola088708a,夏威夷),有抗炎作用(对NFκB的IC50为8.37μmol/L).杂萜325来自变色曲霉(A.versicolor,俄国鄂霍次克海),有溶血作用(EC501.15mmol/L).环肽326和327分别来自曲霉(Aspergillussp.AF119,厦门海滩)和变色曲霉(A.versicolorKMD901,韩国东海).化合物328,329及化合物330~333来自一株Aspergillussp.SF-5044(韩国釜山多大浦海滩).A.versicolorZLN-60(黄海)代谢产生2个环戊肽类化合物334和335.柄曲菌素类似物336~338来自A.versicolorCXCTD-06-6a(深海海泥,太平洋).台中曲霉A.taichungensisZHN-7-07(红树林,地域未知)代谢产生3个新的四联苯化合物339~342及343~345,其中化合物339对HL-60和A549细胞的IC50分别为1.5和8.3μmol/L.5个补身烷倍半萜346~350来自焦曲霉A.ustus(红树林土壤,广西).变色菌株(A.versicolorMF303,海渤)代谢产生4个新的二酮哌嗪类化合物351~354,其中化合物351对卡介苗有选择性抑制作用(MIC为6.25μg/mL).一株Aspergillussp.SF-5044(韩国多大浦海滩)代谢产生化合物355~359,其结构特点是含有1个二氢喹啉酮和1个萜单元.一株烟曲霉(A.fumigatusYK-7,营口)代谢产生5个新环二肽360~364,其中化合物360和361对人淋巴瘤U937细胞有抑制作用,IC50分别为18.2和25.3μmol/L.土曲霉A.terreusA8-4(广西红树林)代谢产生1个新的丁内酯365和3个新的环庚酮化合物366~368.吡喃酮类化合物369产自金灰青霉(P.aurantiogriseumMF361,渤海).化合物370~373分离自一株青霉菌Penicilliumsp.F23-2(深海,地域未知).来自Penicilliumsp.M207142(来源未知)的化合物374对Hela(IC50为11.2μmol/L)和SW620细胞(10μg/mL时的抑制率为44%)有抑制作用.桔霉素类似物375~381来自桔青霉(P.citrinum,福建),其中375和377对HL-60有弱的细胞毒活性.嗜氮酮类似物382~387来自团青霉(P.communeQSD-17,南海),其中化合物384~386对多种细菌都有抑制作用(MIC16~64μg/mL)、化合物385~387对人胰腺癌细胞SW1990的IC50分别为51,26,53μmol/L.一株青霉P.paneumSD-44(南海)代谢产生三唑酸388、喹唑酮生物碱389和390,其中化合物388对人肝癌细SMMC-7721有细胞毒活性(IC5054.2μmol/L).氯代sorbicillinoid化合物391和392及其可能前体393和394来自土青霉(P.terrestre,胶州湾),其中391对HL-60和A549都有细胞毒活性(IC50分别为9.2,39.7μmol/L),392只对HL-60有活性(IC5037.8μmol/L).土青霉(P.terrestre,胶州湾)代谢产生聚酮化合物395,对乙酰胆碱酯酶(AChE)有抑制活性(IC5025μg/mL).一株青霉菌Penicilliumsp.F00120(南海)代谢产生倍半萜396,对黑色素瘤A375和B16细胞的IC50分别为22.9和27.4μg/mL.一株Penicilliumsp.C9408-3(东太平洋)代谢产生甾体397和螺环二萜398~400,其中化合物398对人乳腺癌MCF-7细胞毒的IC50为7.4μmol/L.金灰青霉(P.aurantiogriseum,渤海)代谢产生3个新的生物碱类化合物401~403,其中化合物403对人肝癌细胞HEPG2的IC50为0.097μmol/L.Penicilliumsp.JMF034(日本骏河湾)代谢产生2个新胶霉毒素404和405,405对组蛋白甲基转移酶(HMT)G9A有较强的抑制作用(IC5055μmol/L).青霉Penicilliumsp.ghq208(胶州湾)代谢产生1个新的喹啉酮生物碱406.静置培养Penicilliumsp.MA-37(南海红树林)得到3个新的混源萜407~409,摇床发酵又获得3个新的二苯醚类化合物410~412,化合物411对藤黄微球菌和大肠杆菌的MICs分别为64和16μg/mL.化合物413和414产自酒红肉座菌(Hypocreavinosa,日本冲绳),可抑制酪氨酸激酶、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和VEGF介导的HUVEC转移,IC50分别为58.7,50.0,0.87μmol/L和18.0,13.1,1.51μmol/L;且在10μg/mL浓度下,可有效抑制微管生成.化合物415~417来自一株绮丽穗霉(Spicariaelegans,胶州湾),而细胞松弛素418~420来自另一株绮丽穗霉S.elegansKLA03(胶州湾).另2个类似物421和422来自一株炭角菌(Xylariasp.SCSIO156,南海),其中422对人神经癌细胞SF-268和非小细胞肺癌细胞NCF-H460有弱细胞毒活性(IC50为44.3,96.4μmol/L).另一株炭角菌Xylariasp.SCSIOF063(南海),代谢产生7个新的氯代蒽醌类化合物423~429;培养基中添加NaBr后,产生了2个新的溴代蒽醌430,431和1个新蒽醌432,其中化合物424对人肿瘤细胞SF-268,MCF-7和NCI-H460的IC50分别为7.1,6.6和7.4μmol/L.环戊烯酮类化合物433来自一株木霉(Trichodermasp.GIBH-Mf082,南海深海),对多种肿瘤细胞有选择性抑制活性(IC5043.2~85.6μmol/L),对正常人肺成纤维细胞无作用,选择性指数(SI)>100.聚酮类化合物434~438来自一株康氏木霉(T.koningii,南海).茚的衍生物439来自一株拟茎点霉(Phomopsissp.GX7-4A,广西红树林),而异色原化合物440来自另一株拟茎点霉(Phomopsissp.ZH-111,珠海红树林).Sorbicillinoid(441)和其二聚体化合物442及吡喃酮443来自一株头霉属真菌Phialocephalasp.FL30r(东太平洋),对K562细胞有细胞毒活性(IC50分别为22.9,4.8和22.4μmol/L).帚状弯孢聚壳(EutypellascopariaFS26,南海)代谢产生5个新二萜444~448,另一株帚状弯孢聚壳E.scopariaFS26(南海)代谢产生2个新倍半萜449和450.一株异冠裸胞壳(EmericellavariecolorGF10,日本三重县)产生3个新二倍半萜451~453,有抑制病原菌生物膜生成的作用,对耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)的MIC为4.1~65μmol/L.一株枝顶孢霉(AcremoniumpersicinumSCSIO115,南海)代谢产生环肽454~456,其中化合物454和456对SF-268,MCF-7和NCI-H460细胞的IC50为2.5~12.1μmol/L.一株元宝树粉孢(OidiodendrontruncatumGW313,南极长城站海域)代谢产生5个新二酮哌嗪457~461和2个硫代二酮哌嗪二聚体462和463,其中化合物463对HCT-8,BEL-7402,BGC-823和A549细胞均有较强的细胞毒活性(IC500.003~0.03μmol/L).3.2海洋动物来自真菌的新天然产物3.2.1青霉p.chra-聚合酶p.cohenumsp.3,主要和参比的合成化合物,可促进合成甲基鸟肉品质,可减少大鼠输注的,为20e,20e,7,10.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,5,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,5,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.,7,26.5,7,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.5,26.3,26.3,26.3,26.3,26.,5,26.,26.,7,26.5,26.,7,26.5,26.3,26.3,26.3,26.,26.,26.,7,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.5,26.3,26.5,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.5,7,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,26.5,7,26.3,26.3,26.3,26.3,26.3,脂肽类化合物481来自于A.versicolor(韩国济州岛);化合物482和483来自一株Aspergillussp.fs14(冲绳岛屿).化合物484来自棘孢曲霉A.aculeatusCRI323-04(泰国甲米);化合485~487来自另一株A.aculeatusCRI322-03(泰国甲米皮皮岛).混源萜类化合物488~490和补身烷倍半萜491来自奇突曲霉A.insuetusOY-207(以色列),其中化合物488有抗真菌粗糙链孢霉菌的活性(MIC为140μmol/L),化合物490和491对人MOLT-4细胞有细胞毒活性(50mg/mL时,抑制率分别为51%和55%).一株Aspergillussp.(意大利地中海)代谢产生5个新萜492~496.5个蛇孢甲壳素行萜类化合物497~501及2个吡咯烷生物碱502,503来自A.ustus8009(亚得里亚海).脂肽类化合物504来自A.versicolor(韩国济州岛),对多株人癌细胞的EC50为0.13~1.81mg/mL.Aspergillussp.(南海)代谢产生4个没药烷倍半萜505~508对多种细菌都有抑制活性(MIC为1.25~20.0μmol/L).产黄青霉P.chrysogenumR03-8/4(意大利厄尔巴岛)代谢产生化合物509~511,不饱和内酯512来自另一株P.chrysogenumLF066(克罗地亚亚得里亚海).化合物513来自桔青霉P.citrinumSpI080624G1f01(冲绳岛屿的石垣岛),对N18-Re-105细胞(神经母细胞瘤×胶质瘤鼠标/鼠杂交细胞系)中的L-甘氨酸的EC50为71μmol/L.一株Penicilliumsp.J05B-3-F-1(韩国济州岛)代谢产生化合物514~516,其中化合物514在对鼠巨噬细胞内白细胞介素-1β有微弱的抑制活性(200μmol/L浓度下,抑制率约为60%).草酸青霉菌P.oxalicumSCSGAF0023(南海)代谢产生3个新化合物517~519,其中化合物517对A375和SW-620细胞有细胞毒活性,IC50分别为11.7和22.6μmol/L.化合物520~523(化合物520和521为混合物)来自丹喀小裸囊菌GymnascelladankaliensisOUPS-N134(日本大阪).茎点霉Paraconiothyriumsp.193H12(加勒比海多米尼加)的化合物524~526,其中化合物525对多种人肿瘤细胞均有细胞毒活性(IC50均值为6.1μmol/L),尤其是对人前列腺癌PC3M和膀胱癌BXF1218L细胞的IC50分别为0.72和0.43μmol/L.化合物527~529来自一株木霉Trichodermasp.SpB081112Mef2(冲绳岛屿的石垣岛),对Hela细胞和人间皮瘤细胞ACC-MESO-1的IC50分别为11,17,17μmol/L及31,63,59μmol/L.肽类化合物530~532来自Trichodermasp.05FI48(地域未知),其对耻垢分支杆菌、牛分支杆菌BCG和结核分枝杆菌H37Rv的MIC值为0.02~2.0μg/mL.三环内酯化合物533来自枝顶孢霉AcremoniumstrictumMB05005(韩国),对变形杆菌ATCC3851的MIC为12.5μg/mL,且有清除自由基DPPH的活性(IC50为2.1mmol/L)、可抑制H2O2介导的人角质形成细胞HaCaT的死亡.另一株A.strictumMB05005(韩国)代谢产生1个含有异戊二烯单元的甲基鸟嘌呤化合物534,对A549的IC50为45.9μg/mL,之后Molinski等通过化学合成将其结构修正为534.二萜类化合物535~539来自一株节菱孢霉Arthriniumsp.9287(意大利亚得里亚海),其中化合物539对4株人癌细胞的IC50约为2.05~66.0μmol/L,进一步的实验发现该化合物对VEGF-A介导的HUVEC细胞的增值有抑制活性,IC50为2.6μmol/L.从甘蔗节菱孢A.sacchari(日本静冈)分离到了另外3个二萜类化合物540~542和1个新的异香豆素化合物543,其中化合物543有抗血管生成的作用.化合物544~547来自一株指轮枝孢Stachylidiumsp.293K04(澳大利亚悉尼),其中化合物544是一个顺反异构体的混合物.四氯苯酞类化合物548~550来自同一株菌,其中化合物548对疟原虫有抑制作用(IC50为12.1μmol/L),549可以选择性的抑制5-羟色胺受体5-HT2B(Ki为7.7μmol/L),化合物548和550对NCI-H460,MCF-7和SF268细胞有微弱的抗增殖活性(GI50均值分别为36.7和26.6μmol/L).巴西安白僵菌BeauveriabassianaTPU942(日本冲绳岛屿西表岛)代谢产生1个二苯并噁庚英酮化合物5羟基自由基类化合物nr-pcr和高效聚氧型化合物552~554来自一株Aspergillussp.(柳珊瑚,涠洲岛),其中化合物552对金黄色葡萄球菌有抑制作用.化合物555和556来自一株Aspergillussp.(柳珊瑚,南海),其中化合物555对HL-60,MCF-7和A549细胞的IC50分别为3.2,25.0和27.0μg/mL,且有很好的抗污损能力(EC50为7.7μg/mL).A.sydowiiPSU-F154(柳珊瑚,泰国万伦)代谢产生2个倍半萜557和558,methylsydonicacid(559),2个氧杂蒽酮560和561,其中化合物559几乎同时在一株陆生内生真菌中分离得到.朱伟明等从A.versicolorLCJ-5-4(短足软珊瑚,海南临高)的代谢产物中获得了3个环戊肽类化合物562~564,1个地衣酚四聚体565,2个内酯化合物566和567及3个喹唑啉酮生物碱568~570,其中化合物565有弱的清除DPPH自由基的活性(IC50为67μmol/L)、化合物569对白色念珠菌有中等的抑菌活性(MIC22.6μmol/L),化合物567,570被NPR选为热点化合物.烟曲霉A.fumigates(珊瑚,日本鹿儿岛)代谢产生2个新的吲哚生物碱571和572;另一株A.fumigatusKMM4631(软珊瑚,千岛群岛国后岛)代谢产生573,其在较低浓度(10–6~10–17mol/L)时可以促进大豆、荞麦和小麦发芽.化合物574~582来自另外一株Penicilliumsp.PSU-F40(柳珊瑚,泰国斯米兰群岛).朱伟明等从团青霉P.commune518(直针小尖柳珊瑚,海南儋州)的代谢产物中分离鉴定了7个新的芳香聚酮化合物583~589,化合物585是首个海洋真菌来源的含硫芳香聚酮化合物,化合物583,587和588对大肠杆菌和产气杆菌的MIC分别为4.1/16.4,6.4/25.8和23.8/23.8μmol/L.桔青霉P.citrinumPSU-F51(柳珊瑚,泰国攀牙湾斯米兰岛)代谢产生5个新的聚酮类化合物590~594,其中化合物593对金黄色葡萄球菌和MRSA都有抑制活性(MIC均为16μg/mL),对KB细胞的IC50为30μg/mL.Penicilliumsp.SCSGAF0023(柳珊瑚,南海)代谢产生2个新的聚酮类化合物595和596,其中化合物595有抗纹藤壶污损的活性,EC50为6.7μg/mL.化合物597~601分离自两株镰刀菌属Fusariumsp.PSU-F14和PSU-F135(柳珊瑚,泰国万伦).倍半萜化合物602来自一株韧革菌Chondrostereumsp.SF002(软珊瑚,海南三亚湾).3个新的14-元二羟苯甲酸内酯603~605来自谷子弯孢病菌Cochlioboluslunatus(柳珊瑚,涠洲岛),其中化合物603有极强的抗污损能力(EC50为1.2μg/mL).一株弯孢霉Curvulariasp.PSU-F22(柳珊瑚,泰国斯里兰群岛)代谢产生2个内酯类化合606,607及1个不饱和羧酸608.链格孢霉Alternariasp.ZJ-2008003(软珊瑚,海南)代谢产生5个新的四氢蒽类化合物609~613及5个新蒽醌二聚体614~618,其中化合物609和617对猪繁殖和呼吸综合征病毒(PRRSV)有抑制活性(IC50分别为65和39μmol/L),化合物616对人前列腺癌细胞PC-3和人结肠癌HCT-116细胞的IC50分别为6.4和8.6μmol/L.3.2.3chea其人的活性3个新的螺杂环γ-内酯化合物619~621来自烟曲霉A.fumigatesOUPS-T106B-5(鲻鱼,日本胜浦湾),化合物620和621对HL-60的IC50分别为58.4和48.7μmol/L;另一株A.fumigatusWFZ-25(海参,胶州湾)代谢产生2个新螺内酰胺622和623.二酮哌嗪化合物624~627来自一株Aspergillussp.(贝类软体动物,日本海的能登半岛).另外一株Aspergillussp.EN-220(贝类,日本海的能登半岛)代谢产生二酮哌嗪类化合物628,该化合物已通过化学方法合成.Aspergillussp.MF275(蚌类,日本富山湾)代谢产生3个腐植酸类化合物629~631.一株球毛壳菌ChaetomiumglobosumOUPS-T106B-6(日本鲻鱼)代谢产生化合物632,633,634~637,638~640,其中化合物632对HL-60的IC50为66.7μmol/L;化合物634和637对人白血病细胞L1210,HL-60和KB细胞均有较强的抑制活性(IC500.7~1.8μmol/L);化合物639和640对L1210和HL-60细胞有弱细胞毒活性(IC5057.4~94.8μmol/L).化合物641来自一株隐球壳霉Cryptosphaeriasp.CNL-523(海鞘,巴哈马群岛),该化合物有抑制Mc-1蛋白的作用(IC50为11.4μmol/L),并对HCT-116细胞有较强的细胞毒活性(IC50为4.5μmol/L).呋喃和吡喃类化合物642~644来自根霉Rhizopussp.2-PDA-61(草苔虫,胶州湾),其中化合物644对HL-60和BEL-7420的IC50分别为7.1和24.2μmol/L.二萜类糖苷645~649来自枝顶孢霉菌Acremoniumstriatisporum(海参,日本海).氯代的异戊二烯吲哚生物碱650来自丝孢菌Malbrancheagraminicola(未鉴定的无脊椎动物,美国夏威夷科纳);当向培养基中添加溴盐时得到了2个溴代产物651和652.聚酮类化合物653~656来自宛氏拟青霉PaecilomycesvariotiiJ08NF-1(水母,韩国南海岸),其中654和655对MRSA和多药耐药的副溶血性弧菌有中等的抑制活性(MIC在5~40μg/mL间).草色串孢Torulaherbarum(海兔肠道,我国南海)代谢产生庚烯酮657和2个蒽醌类化合物658和659.一株黑孢霉Nigrosporasp.ZJ-2010006(海葵,温州)代谢产生2个新的蒽醌类化合物660和661,二者对多种细菌均有抑制活性(MIC0.625~25.0μmol/L),且化合物661对A549的细胞毒活性IC50为4.6μmol/L.3.3海洋植物来自真菌的新天然产物3.3.1抑菌活性和类化合物异吡喃酮化合物662和663来自一株藻生黑曲霉A.nigerEN-13(褐藻,青岛).甾体类化合物664分离自一株赭曲霉A.ochraceusEN31(褐藻,大连海岸).吲哚二萜化合物665~667来自米曲霉A.oryzaer(红藻,烟台),其中化合物667有较强的大肠杆菌抑制作用(每孔30μg给药时,抑菌圈为8mm);甾类668来自另一株A.oryzae(浒苔,烟台).化合物669和670同样来自一株Aspergillussp.SpD081030G1f1(褐藻,冲绳岛屿),是有效的自由基清除剂(对N18-RE-105细胞的L-谷氨酸毒性的EC50分别为0.7和1.5μmol/L,强于对照组的8.8μmol/L).脑脂类化合物671和672来自黄曲霉A.flavus(绿藻,韩国丽水),对金黄色葡萄球菌的抑制活性MIC为15.6μg/mL,对MRSA的MIC约为31.2μg/mL.脂肪酸化合物673和甾体674来自另一株A.flavuscf-5(红藻,烟台).肉色曲霉A.carneusKMM4638(褐藻,国后岛)代谢产生3个新的吲哚咔唑类生物碱675~677,3个新的喹唑酮类生物碱678~680和2个芳基糖苷类化合物681,682及1个倍半萜类化合物683.二萜类化合物684~686来自温特曲霉A.wentiiEN-48(褐藻,地域未知),其中化合物684和685对多种肿瘤细胞有弱的抗肿瘤活性(IC50为35~97μmol/L).化合物687来自一株变色曲霉A.versicolor(绿藻,埃及红海西奈半岛海岸),对枯草芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌和金黄色葡有中等强度的抑菌活性(每孔100μg给药时的抑菌圈分别为11,12和14mm).萜类化合物688~695来自一株焦曲霉A.ustuscf42(绿藻,我国舟山),其中化合物691对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑菌活性(每孔30μg给药时的抑菌圈分别为15和10mm).当向产黄青霉P.chrysogenum(红藻,韩国庆尚南道)的培养基中添加CaBr2时,得到溴代二苯醚696和697,有清除DPPH自由基的作用,IC50分别为18和15μmol/L,强于对照组(20μmol/L).另一株P.chrysogenumQEN-24S(红藻,涠洲岛)代谢产生聚酮类化合物698,699及甘油衍生物700和单萜类化合物701,其中化合物699对HepG2细胞的IC50为32μg/mL;四环二萜化合物702,703和多氧取代的甾体化合物704和705来自同一株真菌,其中化合物704对Hela,SW1990和NCI-H460细胞有选择性的细胞毒活性,IC50分别为15,31和40μg/mL.化合物706是一个2,4-二氧四氢蝶啶肽类化合物,分离自一株青霉Penicilliumsp.CNL-388(红藻,巴哈马群岛).苯乙烯吡喃酮707同时从光孢青霉P.glabrum和纠缠青霉P.implicatum(浒苔,日本海彼得大帝三一湾)的次级代谢产物中分离得到.化合物708~711来自果球瓶霉Cadophoramalorum3-1-1MIT(绿藻),其中化合物711有微弱的抑制3T3-L-1鼠脂细胞脂肪累积的作用,IC50为212μmol/L.细胞松弛素712~718来自一株毛壳霉Chaetomiumsp.QEN-14(绿藻,青岛海岸),其中化合物714和715有A549细胞毒活性,IC50分别为2.6和2.3μmol/L.大环内酯类化合物719和720分离自一株弯孢霉Curvulariasp.6540(红藻,弗罗里达马德拉海岸).溴代不饱和内酯721和722分离自一株三隔镰孢Fusariumtricinctum(褐藻,韩国丽水).大环内脂化合物723来自一株Fusariumsp.PSU-ES73(浒苔,泰国董里省).化合物724来自大米草暗球腔菌Phaeosphaeriaspartinae(红藻,德国北海),是有效的人白细胞弹性蛋白酶抑制剂,IC50为1.7μg/mL.二萜725~727来自一株未鉴定的座囊菌目MPUC046(褐藻,日本Teteishi).在含卤盐的培养基中培养草茎点霉Phomaherbarum(褐藻,韩国统营市)得到卤代苯醌728和729,可有效清除DPPH自由基(IC50分别为3.8和3.9μmol/L).一株软枝轮枝霉Verticilliumtenerum(海藻,地域未知)代谢产生化合物730和731.萘衍生物732~738来自谷物盾壳霉Coniothyriumcereal401(绿藻,德国费马恩),其中化合物736可以抑制金黄色葡萄球菌的生长(MIC为24μmol/L),化合物732,735和737抑制草分支杆菌的作用(每孔20μg浓度时,抑菌圈分别为16,20和22mm),化合物734和736对人体白细胞弹性蛋白酶(HLE)细胞有很好的抑制活性(IC50分别为7.2和13.3μmol/L).在同一株菌中还分离到化合物739~741和化合742,743,其中化合物739,741,743对人白细胞弹性蛋白酶(HLE)有选择性抑制作用(IC50分别为9.3,3.0和0.2μmol/L),化合物740对小鼠成纤维细胞的IC50为7.5μmol/L.吡咯烷744来自一株玉蜀黍赤霉Gibberellazeaecf-18(绿藻,烟台),10μmol/L时对A549抑制率为61.8%.化合物745,746来自长枝木霉T.longibrachiatumcf-11(绿藻,烟台海岸),并通过比旋光、化学计算、NMR等手段确定了745的绝对构型.吲哚生物碱化合物747~750来自一株冠突散囊菌E.cristatumEN-220(海藻,地域未知),化合物747对大肠杆菌有抑制活性(MIC64μg/mL).3.3.2化合物的鉴定二聚萘并-γ-吡喃酮类化合物751~753和苯并-γ-吡喃酮二聚体754~757分离自塔宾曲霉A.tubingensisGX1-5E(红树林根系,广西).化合物758–765来自A.nigerMA132(红树林,我国海南),同时还分离到两个已知化合物asnipyronesA和B,其结构分别被修正为766和767,化合物759对HepG2细胞的IC50为62μmol/L,化合物762对SW1990、DMA-MB-231和A549细胞的IC50分别为38,48和43μmol/L(强于对照组).单萜类化合物768和769来自一株Aspergillussp.08521B(红树林,广西山口).一株内生真菌A.flavus092008(红树林树根,海南文昌)代谢产生1个新的黄曲霉毒素770和6个已知化合物,其中化合物770对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和产期杆菌有中等的抗菌活性,对A549,K562和L-02细胞的IC50分别为8.1,2.0和4.2μmol/L.甘油醇类化合物771来自一株团青霉P.communeG2M(红树林,海南岛).朱伟明等从扩张青霉P.expansum091006(红树林树根,海南)的代谢产物中获得含酚基的芳香化没药烷衍生物772~775,772对HL-60的IC50为15.7μmol/L,773对A549和HL-60的IC50分别为1.9和5.4μmol/L;进一步研究又得到4个含有酚类没药烷和二聚酚结构的新化合物776~779和二聚酚新化合物780,其中化合物776和778对HL-60的IC50分别为18.2和20.8μmol/L.吡咯喹啉酮类生物碱781来自Penicilliumsp.(红树林树皮,南海),对高转移人肺癌细胞95-D和人肝癌细胞HepG2的IC50分别为0.57和6.5μg/mL、且可有效的杀死蚜虫Aphisgossypii(1000×10-6)时杀死率为100%).化合物782~784来自Penicilliumsp.Y26-02(红树林,我国南海).鲜红青霉P.chermesinumGZH4-E2(红树林,广东)代谢产生3个新的嗜氮酮类化合物785~787,3个新的三联苯化合物788~790,其中化合物788和789抑制α-葡萄苷酶的IC50分别为4.9和2.5μmol/L、化合物790抑制乙酰胆碱酯酶的IC50为7.8μmol/L.两个吡啶酮类化合物791,792和脑苷脂类化合物793~797来自一株产黄青霉P.chrysogenumPXP-55(红海榄根,海南文昌),其中化合物794对产气杆菌的MIC为1.7μmol/L.二萜类化合物798来自一株镰刀霉Fusariumsp.FH-146(流木,日本秋田).异黄酮类化合物799来自另一株镰刀霉Fusariumsp.ZZF41(红树林树干,海南),对Hep-2和HepG2细胞有中等强度的抑制作用;蒽醌类化合物800来自第三株Fusariumsp.ZZF60(红树林,南海).一株镰刀霉FusariumincarnatumHKI0504(红树林果实,地域未知)代谢产生5个新生物碱801~805,其中化合物802,804和805对HUVEC和K562细胞的GI50为33.3~41.1μmol/L,化合物804对K562的GI50为9.0μmol/L,化合物802和805对Hela细胞的IC50分别为23.8和23.3μmol/L.苯并呋喃类化合物806,807来自一株半知菌Deuteromycetesp.MF003(红树林流木,印度红海).化合物808来自一株头孢霉Cephalosporiumsp.(红树林树叶,南海).化合物809来自赤散囊菌Eurotiumrubrum(红树林主干,海南岛).蒽醌类化合物810来自一株未鉴定的内生菌(红树林,深圳海岸).蒽醌类化合物811来自于一株盐生坚座壳菌Haloroselliniasp.1403(红树林,海南),对多种肿瘤细胞有较强的抑制作用(IC50<10μmol/L),并且有诱导MCF-7和MDA-MB-435细胞凋亡的活性,被认为是很好的抗肿瘤候选药物.化合物812和813分离自一株拟青霉Paecilomycessp.(红树林树皮,台湾海峡),其中812对HepG2细胞的IC50为1μg/mL.内酯类化合物814和氧杂蒽酮类化合物815,816来自一株茎点霉Phomasp.SK3RW1M(红树林树根,广西).萘并-γ-吡喃酮类化合物817和化合物818~820来自一株拟茎点霉Phomopsissp.ZSU-H26(红树林树干,海南),其中化合物818在100μmol/L时可促进斑马鱼血管生成、而820抑制其生成.灰黄霉素衍生物821来自孢子丝菌Sporothrixsp.4335(红树林树皮,南海).内生踝节菌Talaromycessp.ZH-154(红树林树干,珠海)代谢产生化合物822和823,二者对多种真菌有抑制活性(MIC为6.2~50.0μg/mL),对人口腔上皮癌细胞KB和KBv2000的IC50分别为20.0/16.4和19.3/37.2μg/mL.另外一株未鉴定的内生真菌Zh6-B1(红树林树干,珠海)代谢产生内酯类化合物824和825,对人口底癌耐药细胞KV/MDR有抑制活性(100μmol/L时,抑制率分别为42.4%和41.6%).氧杂蒽酮类化合物826来自一株未鉴定的真菌Zh6-B1(红树林树叶,南海).芳香内酯827和828也是来自一株未鉴定的真菌株(红树林树枝,广西).两株不同来源的内生真菌(E33和K38)分别来自红树林和红藻(南海海岸)混合培养得到丝衣霉酸829和氧杂蒽酮类化合物830.二蒽类化合物831~833来自一株链格孢Alternariasp.ZJ9-6B(红树林,广东),其中831和832对MDA-MB-435和MCF-7细胞有细胞毒活性(IC50在13.1~29.1μmol/L).内酰胺化合物834~839来自一株裸胞壳Emericellasp.HK-ZJ(红树林,海口),其中化合物834和835抗H1N1病毒活性的IC50分别为42.1和62.0μg/mL.生物碱840来自一株绿色木霉菌Hypocreavirens(红树林,广西沙田村).化合物841~843来自一株棒形拟盘多毛孢Pestalotiopsis