Unmet医疗行业需求系列分析报告：肝病创新疗法Unmet蓝海市场

肝病创新疗法破局在即，掘金巨大

Unmet

蓝海市场Unmet

医疗需求系列之一Unmet

医疗需求：基于

rNPV

估值模型下的药品投资分析框架P:新药商业化成功概率

分子--5P:Probabilityofsuccess、Patientpool、Penetration、Price、Patents核心变量-销售峰值

Sales=年费用*患者数量*销售放量周期定价

流行病学分析=发病率*治疗率*产品渗透率核心观点◼核心要点：1、肝病是刚性医疗需求市场，巨大

Unmet

蓝海市场：中国是肝病大国，患病人数基数巨大，慢病乙肝、丙肝和

NASH

患病人数合计超过

1

亿人，肝癌每年新发高达

46

万，占全球新发病例超过

50%。当前肝病领域乙肝、肝癌、NASH

等疾病临床治疗药物相对匮乏且存在一定缺陷，临床需求存在巨大尚未满足缺口，潜在市场规模巨大。2、肝病治疗创新疗法破局在即，疗效将有大幅提升：近十年新型免疫疗法和新型核酸药物发展迅猛，创新疗法给肝病治疗带来全新的治疗方案。肝癌

2020

年正式进入免疫联合疗法时代，疗效大幅提升，当前肝癌免疫联合疗法百花齐放，产品管线正密集上市，肝癌迎来免疫联合治疗黄金时期。乙肝领域新型核酸药物在功能性治愈上展示出巨大潜力，实现乙肝功能性治愈目标破局在即。NASH

领域全球首款创新药物已提交上市申请，治疗药物空白历史将被改写。创新疗法的突破将激活肝病

Unmet

市场，肝病新一轮高增长正在开启。3、医药产业趋势由可及性转向改善性，肝病领域弹性巨大：十三五期间政策导向集中在创新药的可及性上，医药产业采用

Fastfollow

策略推动创新药快速上市，行业创新能力也得以大幅提升，而同时也出现了热门赛道拥挤，竞争格局恶化，投资收益率降低的情况。进入十四五期间无论政策导向还是产业选择均指向更高临床价值的改善性需求方向，肝病领域将成为产业、资金重点布局方向，有望成为弹性最大的细分领域。◼投资建议：肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在

NASH

领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的

Unmet

临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及

NASH

三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评级。评级：维持肝病行业“增持”评级◼风险提示：创新药临床数据未达到终点，技术迭代风险。一、肝病流行病学二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期三、乙肝功能性治愈破局在即目录四、NASH

治疗药物空白将被改写，激活市场需求五、投资建议六、风险提示一、肝病流行病学1.1肝病发病机理◼肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。◼感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。◼非感染性肝病不具备有传染性◼肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。图

1肝病分类图

2

肝病进展肝癌肝硬化肝纤维化健康肝脏资料：公开资料，湘财证券研究所资料：公开资料，湘财证券研究所1.2肝病发病率◼发病率:中国在乙肝、肝硬化及肝癌远高于其他地区;非酒精性脂肪疾病发病率与全球水平一致。表

1全球肝病患者及各地区发病率肝病分类中国（%）美国（%）欧洲（%）日本（%）乙肝丙肝9000

万

(6.52)1000

万

(0.72)1.73-3.1亿

(12.5-22.4)6200

万

(4.50)700

万

(0.51)220

万

(0.71)350

万

(1.13)7600

万

(24.13)1900万

(6.20)63.3

万

(0.27)3.9

万(0.01)450

万

(0.90)600

万

(1.10)1.2

亿(23.71)150

万

(1.17)200

万

(1.56)3200

万

(25)NAFLDALD3100万(6.00)

200-300

万

(1.56-2.34)肝硬化肝癌50

万

(0.10)3万

(<0.01)40–50万

(0.31–0.39)4.1万(<0.01)46万

(0.03)资料：JournalofHepatology2019vol.71212–221，湘财证券研究所1.3病毒性肝病

因素溯源归因图

3病毒性肝炎导致人数（人）◼HBV、HCV

为导致主要原因

：

2015

年

病

毒

性

肝

炎

导

致134万人，

96%是由慢性

HBV（66%）和

HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占的

0.8%和

3.3%。在HBV

和

HCV

并发症人数中，肝硬化（72

万例）高于肝癌（47

万例）。1.4肝病药物治疗概览◼丙肝：已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在

90%以上。◼◼◼乙肝：只有

3%-5%可以达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。NASH

当前治疗药物仍然是一片空白。表

2肝病治疗用药及预后一线用药二线用药预后治愈率普遍在

90%以上减缓进展丙肝乙肝索非布韦/维帕他韦等//恩替卡韦、TAF、干扰素保肝抗炎类药及中药等维生素及微量元素、水飞蓟、美他多锌、糖皮质激素等NASH减缓进展ALD//治愈参照原发疾病，抗炎保肝类药包括熊去氧胆酸、中药等减缓进展，失代偿期的

5年生存率

40%左右肝硬化瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗肝癌T+A、仑伐替尼、多纳非尼等中位生存

19.2

月资料：公开资料整理，湘财证券研究所1本章小结◼肝病机理：发病机制相对复杂，慢病类疾病，疾病最终进展至肝硬化及肝癌导致。◼发病及：中国在乙肝、肝癌发病率全球最高，发病病人基数巨大；NASH

全球病人基数庞大。◼治疗：丙肝已治愈，免疫疗法机制下的乙肝、肝癌新型治疗方案放量在即，NASH

治疗药物空白历史将被改写。研究框架肝病领域投资机会框架三大细分肝癌乙肝NASH领

域边际变化免疫联合疗法放量在即功能性治愈有望破局治疗药物空白将被改写二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期2.1肝癌流行病学◼高发病及:特高发癌种,发病第

4，第

2。2020

年中国肝癌新发及病例数分别为

38.9

万例、33.6万人。新增病例占全球新发病例

48%。据

WHO

预测到

2040年将有超过

130万人死于肝癌。◼生存率仅为

12.1%：肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国

5年生存率仅为

12.1%。图

52021-2017

中美癌症

5

年生存率对比图

4

肝癌位列我国癌症发病及前列发病人数（万人）100.0%总体生存率人数（万人）84.3%82.0%82.865.7肺癌肺癌90.0%80.0%66.9%美国中国72.9%69.8%66.4%40.5%70.0%59.8%57.7%56.9%55.2%40.839.733.660.0%结直肠癌肝癌胃癌50.4%50.0%40.0%45.5%45.1%39.1%37.2%35.1%28.9胃癌肝癌12.1%30.0%20.0%10.0%0.0%30.3%26.7%25.4%19.7%

17.7%38.930.625.319.619.4结直肠癌7.2%乳腺癌

食管癌食管癌

乳腺癌7.2中国

美国资料：Cancer

incidence

and

mortality

China

2016

国家癌症中心，湘财证券研究所资料：沙利文，湘财证券研究所2.1肝癌流行病学◼HCC

存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于

IIIa

或

IIIb

患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而

IV

患者治疗方案更加匮乏。图

6肝癌临床治疗方案HCC系统抗肿瘤治疗一线治疗：••••••阿替利珠单抗+贝伐单抗信迪利单抗+贝伐单抗类似物多纳非尼Ia-IIaIIbIIIaIIIbIV仑伐替尼索拉非尼切除消融对症支持肝移植TACETACE系统抗肿瘤治疗FOLFOX4手术切除系统抗肿瘤治疗TACE舒缓疗护二线治疗：•瑞戈非尼••阿帕替尼手术放疗TACE肝移植系统抗肿瘤治疗卡瑞利珠单抗放疗•替雷利珠单抗资料：原发性肝癌诊疗指南

2022，湘财证券研究所，备注：TACE:

动脉化疗栓塞;FOLFOX4:氟尿嘧啶,亚叶酸及奥沙利铂2.2

肝癌治疗药物开发历史及未来趋势◼肝癌药物开发推进相对缓慢:直到

2006

年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后

10

年均无新药上市，直到

2017-2018

年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近

5

年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020

年免疫疗法

T+A

在肝癌一线领域首次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。图

7肝癌治疗用药获批历程阿替利

•

多纳非尼珠单抗

•

信迪利单

阿卡化疗索拉非尼仑伐替尼+贝伐珠单抗抗+贝伐

拉定珠单抗1L2017

2018

2019

20202021202220062L卡瑞利珠单•

瑞戈非尼

•

帕博利珠

雷莫西抗；阿帕替

替雷利尼；纳武利

珠单抗尤单抗+伊•

纳武利尤单抗•单抗卡博替尼尤单抗绿色：NMPA

审批通过黑色，蓝色：FDA

审批通过蓝匹木单抗色：海外上市，国内未上市资料：BiomarkerResearch，Insight，湘财证券研究所，罗氏

T+A：PD-L1

阿替利珠+VEGF

贝伐珠单抗

Avastin2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势◼肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以

VEGFR为主的多靶点抑制剂，近

5

年随着免疫疗法的快速发展，PD-1

免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。图

8肝癌药物研发药理机制演进传统系统性治疗分子靶向治疗未来发展趋势化疗/中药肿瘤血管生成抑制剂PD-1

免疫联合疗法•

阿替利珠+贝伐单抗

：PD-L1•

帕博利珠单抗

：PD-1•

索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF,VEGFR2-3

等•

仑伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFRα,

KIT,RET

等•

瑞戈非尼：RET,VEGFR1-3,FGFR1-2,RAF1

等•

多纳非尼：Raf,RET,VEGFR,PDGFR,PTK

等•

阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2

等•

化疗•

信迪利+贝伐单抗：PD-1奥沙利铂亚砷酸注射液•

替雷利珠单抗：

PD-1•

纳武利尤单抗：

PD-1•中药•

卡瑞利珠单抗：

PD-1•

雷莫芦单抗

：VEGFR2•

卡博替尼：MET,VEGFR1-3,NTRK,RET,AXL,KIT

等资料：沙利文，Insight，湘财证券研究所2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势图

9肝癌已上市药物临床数据对比（月）肝癌免疫联合疗法大放异彩：◼mOS

ORR2L251L35.0%32.0%1L：免疫联合为首推用药，30.0%免疫联合

T+A

和国产

T+A为2029.8%22.2019.225.0%20.0%24.1%首推用药，mOS

从过去

12月1521.0%15.6013.6013.8017.0%13.2014.7%12.1015.0%10.0%5.0%提升到

19.2

月，ORR

也由个10510.70

10.6013.6%10.2014.0%12.9010.7%8.508.704.6%位数提升至

30%。4.6%4.0%4.0%0.00◼00.0%2L：双免疫临床数据出色，mOS

达到

22.2

月，ORR

也高达

32%。2.3肝癌在研管线分析：免疫+TKI

为热点◼肝癌有

40

款药品推进至临床不同阶段：7

个项目研究推进至三期，20

个项目研究在二期阶段，其中

57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。◼在研药物机制:一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI

联合疗法最为拥挤，靶向药方面

TKI

抑制剂项目居多。图

10肝癌在研项目药物机制分布图

11肝癌临床在研项目阶段分布25PD-1+TKI11双免疫（免疫+CTLA-4）44免疫PD-1+IDO1120156免疫单药CART单抗

TNFRSF10B单抗

STAB12211单抗

CD147单抗

ALK1TKI11靶向131072靶向

TGFβ

抑制剂FOLFOX150222541111乙酰肝素酶精氨酸脱亚胺酶凋亡诱导剂中药2三线11其他一线二线辅助末线III

期

II

期

I/II

期资料：Insight，湘财证券研究所资料：Insight，湘财证券研究所2.3肝癌在研管线分析：免疫+TKI

为热点图

12肝癌在研免疫联合

TKI

管线◼肝癌免疫疗法近几年获得巨大的突破：免疫+VEGF,双免疫

PD-1+CTLA-4

得到验证，在肝癌治疗广泛应用的

TKI

与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。机制试验代号PD-1/PD-L1TKI结果倾向疗法分期

人数公司试验结果mPFS：5.6mVS3.7mmOS：22.1mVS15.2mORR：25.4%VS5.9%优效一线III

期543恒瑞医药卡瑞利珠阿帕替尼mOS(finalanalysis)：21.2mVS19.0mmPFS(firstinterimanalysis)：8.2mVS8.0mmPFS(finalanalysis)：8.2mVS8.1mPFS(6-month)：80.6%mPFS：10.4mLEAP-002帕博利珠

K特瑞普利KN046仑伐替尼仑伐替尼仑伐替尼仑伐替尼索拉非尼Sitravatinib安罗替尼不佳积极积极积极积极积极一线一线III

期II

期II

期II

期II

期II

期7943655501243卫材/默沙东君实HCC-S0903mOS：17.9mORR：51.9%DCR：86.5%mPFS：9.3m一线康宁杰瑞BMS/卫材信达免疫+TKIORR(RECIST1.1)：28%mPFS：9.0mIMMUNIB纳武利尤

O信迪利一线mTTP：11.5mORR：17%DCR：33%mPFS：3.2m一线ORR：10.0%BGB-900-104替雷利珠二/三线百济神州mDoR：5.4mmPFS：4.8mORR：23.5%DCR：76.5%TQB2450积极优效二线一线I

期19正大天晴罗氏制药mPFS：5.49mmOS：19.2mVS13.4mmPFS：6.9mVS4.3mmPFS：4.6mVS2.8mmOS：NRVS10.4mORR：30.0%VS14.3%VS__VS26.2%mOS：11.6mVS14.3mVS__VSNRmPFS：2.2VS3.5VS__VS5.5OS(36-month)：30.7%VS24.7%VS20.2%OS(24-month)：40.5%VS39.6%VS32.6%ORR：20.1%VS17.0%VS5.1%ORR：44.4%IMbrave150ORIENT-32阿替利珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗III

期501信迪利单抗斯鲁利单抗优效积极一线II/III

期II

期571120信达生物复宏汉霖免疫+VEGF贝伐珠单抗替西木单抗二线，一线HIMALAYA优效一线III

期1171阿斯利康制药度伐利尤单抗

PD-L1卡度尼利单抗KN046仑伐替尼仑伐替尼积极积极积极一线一线II

期II

期I

期302517康方生物康宁杰瑞BMSDCR：77.8%mPFS：NRORR：57%DCR：95%surgerydelay：1ptORR：23%双免疫PRIME-HCC纳武利尤单抗伊匹木单抗新辅助RR(pathological)：78%资料：Insight，湘财证券研究所2.3肝癌在研管线分析：免疫+TKI

为热点◼国产双艾免疫+TKI

首个冲线：首个成功验证了

PD-1/L1+TKI

联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期

HCC的关键

III

期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长

OS，高达

22.1

个月。恒瑞拟于近期向美国

FDA

递交新药上市的沟通交流申请。◼LEAP-002

研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS达到了

19

月，高于预期

13.5

月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。图

13双艾

SHR-1210-Ⅲ-310

主要研究终点

OS图

14LEAP-002

三期主要研究终点

OS2.4肝癌市场规模大幅扩容◼◼全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在

2017

年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼

2021

年降价

81%纳入医保，年治疗费用下降至

7

万元附近。图

152016-2021

肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元）图

16国内肝癌一线用药医保覆盖情况50004500400035003000250020001500通用名

商品名NMPA厂家FDA纳入医保未纳入纳入圣泰奇安维汀达伯舒达攸同乐卫玛泽普生多美吉阿替利+贝伐珠信迪利+贝伐珠罗氏2020.52020.10纳入2021.6信达生物/未纳入纳入100017432021仑伐替尼多纳非尼索拉非尼卫材泽璟制药拜耳2015/20181260500098356820182021.62009197288纳入20162017201920202005纳入仑伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼资料：Insight，湘财证券研究所，卡博替尼、瑞戈替尼销售额为所有适应症合计资料：Insight，湘财证券研究所2.4肝癌市场规模大幅扩容图

172016-2030E

中国肝癌药物市场规模（亿元）◼肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规模较小。500450400452.1408.4368◼第一轮扩容：驱动力为靶向药渗透率快速328.5350290.7300250200150100252.8216.1提升：2016-2020

复合增长率达到23.7%181.6144.1，2021

年预计市场规模达到

100

亿元。◼第二轮扩容来临：驱动力免疫联合疗效104.469.471.546.1提升及物获批上市并逐步纳入医保。365030.50资料：Insight，湘财证券研究所2

本章小结◼肝癌流行病学：新发

39

万，34

万，5

年生存率

12.1%◼肝癌治疗药物开发历史及未来趋势：1、研发难度大，免疫疗法落地之前，10

年内无新药。2、近十年免疫疗法落地，治疗管线丰富，国内正迎来免疫治疗方案放量期。3、免疫联合疗法成主要研发方向。◼肝癌在研管线分析：免疫+VEGF,双免疫

PD-1+CTLA-4

得到验证，免疫+TKI

为热点，国产双艾疗法成为首款成功验证产品。◼肝癌免疫联合疗法市场规模将大幅扩容。三、乙肝功能性治愈破局在即3.1乙肝流行病学◼中国为乙肝高负担国家：中国

HBV

感染人数有

8600

万，需要治疗病人数有

2000-3000

万，发病率

64.4/10

万并呈现上升趋势。图

182013-2020

我国慢性乙肝发病率图

19HCC

累积发生率资料：中国流行病学杂志，湘财证券研究所资料：中国流行病学杂志，湘财证券研究所3.1乙肝流行病学◼治疗药物：抑制病毒复制核苷酸类药物和诱导免疫的干扰素类。◼治疗终点：当前只能达到抑制病毒复制（e

抗原阴性），表面抗原仍为阳性。图

20慢性乙肝治疗方案对比图

21慢性乙型肝炎防治指南治疗终点完全治愈治疗方法NAs干扰素-α核苷类似物LAM、TBV、ETVADV、TDF、

TAFPeg-IFN-α理想治疗终点药品类别cccDNA

完全清除核苷酸类似物干扰素-α机制给药途径用药周期耐受性通过抑制病毒复制来阻止肝炎和疾病进展通过有限治疗诱导长期免疫控制口服长期服用直至

HBsAg转阴高皮下注射48

周低满意治疗终点HBsAg

阴性HBeAg

阴性禁忌无（根据

eGFR2进行剂量调整）普遍较高较多HBsAg

阳性cccDNA

检测到病毒抑制水平HBeAglossHBsAglevels中度基本治疗终点HBeAg

阴性第一年低，在长期治疗期间增加至中度低：在

HBeAg阳性患者中随着治疗时间缓慢增加；

HBeAg阴性患者通常非常低中度，取决于基线特征不同，取决于基线特征（总体上比NA高）cccDNA

检测到HBVDNA检测不到停药复发风险

如果在

HBeAg血清学转换后提供巩固治疗，则

治疗后

6-12个月持续反应的患者低为中度，HBeAg阴性高资料：沙利文，湘财证券研究所资料：慢性乙型肝炎防治指南，湘财证券研究所3.1乙肝流行病学图

23HBeAg

阳性

HBV48-52

周临床数据◼慢性乙肝治疗药物匮乏：目前

FDA

批准

8款药物用于治疗慢性乙型，其中

7

款药物在

2008

年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。90%80%76%77%

68%68%72%67%60%70%60%50%64%56%51%29%32%◼40%41%32%21%40%30%20%当前治疗方案问题：HBsAg

消除率较低，长期用药。22%

21%0.50%17%

15%14%7%17%7%3%0%2%

1%◼药物开发趋势：探索临床治愈。10%3%

0.50%10%0%Anti-HBe

血清学转换HBVDNA<60–80IU/mlALT

复常率HBsAg

消失率PegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADV

TDFTAF图

22FDA

获批通过治疗慢乙肝抗病物资料：EASL

临床实践指南

2017，湘财证券研究所图

24NAS

治疗

HBV

累积耐药发生率丙酚替诺福韦干扰素拉米夫定

阿德福韦替诺福韦Epivir，

Hepsera，Baraclude，Viread，The

Roadto

Cure恩替卡韦80IntronA，Merck6770Vemlidy，GSKGileadBMSGilead70Gilead6049504030201003820161991199820022005

2006

200829241811170.51.2Peg

干扰素

替夫比定Pegasys，

Tyzeka，GenentechNovartis3400.2

1.2

1.2ETV00000TDF00TAFLAMADVTBV1yr2yr

3yr

4yr

5yr资料：AteaPharmaceuticals，湘财证券研究所资料：EASL

临床实践指南

2017，湘财证券研究所3.2乙肝在研管线：ASO

药物

2B

数据积极◼药物开发机制变化：图

25慢性乙肝治疗药物开发机制直接抗病毒过去治疗方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫为主，新型疗法是通过降低病毒量和调动免疫体系以实现停药后达到动态平衡状态。靶向进入抑制剂RNA

干扰RNA

降解核苷（酸）类似物聚合酶抑制剂

RNARNAseH

抑制剂衣壳抑制剂HBsAg

释放抑制剂适应性免疫调节免疫检查点抑制剂TCR-T,CarT

细胞疫苗治疗资料：LancetGastroenterolHepatol2019，湘财证券研究所3.2乙肝在研管线：ASO

药物

2B

数据积极图

26Bepirovirsen临床

2BB-Clear

研究中期结果◼ASO

核酸药物已实现单药

HBsAg

转阴：GSKBepirovirsen

作用机制一方面抑制

HBsAg

蛋白表达，同时通过

TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。治疗

24

周近

30%的患者实现HBsAg

和

HBVDNA低于定量下限（LLOQ），有望实现功能性治愈。预计

2023

年上半年开始

III

期试验。资料：BepirovirsenPresentationILC2022，湘财证券研究所3.3乙肝市场有望开启新一轮增长◼中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类药物为主流治疗方案，2017

年市占率达到

85%，干扰素类药物占比较低，为

7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020

年市场规模复合增长率下降

7.4%，2020

市场规模大约

100

亿元。◼企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021

年首款国产二代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保。当前国内

13

款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗费用在

6500

元左右，仿制药在

200

元左右。图

272016-2030E

中国乙肝抗病毒市场规模（亿元）图

28乙肝治疗用药医保覆盖及治疗费用情况800分类通用名获批时间2021年2018年2015年2013年公司专利状态/年费用（美元）

医保723.3艾米替诺福韦片（TMF）丙酚替诺福韦（TAF）替诺福韦（TDF）豪森药业吉利德800～700600500

613已到期已到期已到期984382212吉利德490.4核苷（酸）类拉米夫定（LAM）GSKBMS、正大天晴等恩替卡韦（ETV）2013年已到期34

371.5400300替比夫定（LDF）阿德福韦（ADV）干扰素

alfa-2b干扰素

alfa-2aalfa-2a2007年2005年1999年2002年2003诺华GSK已到期已到期已到期已到期已到期已到期已到期2023到期/

/232.2Cain、哈药等上海腾瑞罗氏7514977164217764737605200

135.1131.9156.9125.2109.1

99.4107.4109.5111.7

120.7聚乙二醇干扰素年2003年2004年2018年100干扰素干扰素

alfa-1bTernary等默克、特宝杰华生物聚乙二醇干扰素

alfa-2b重组细胞因子衍生蛋白0201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E资料：沙利文，湘财证券研究所资料：腾盛博药招股说明书，Insight，湘财证券研究所3本章小结◼乙肝流行病学1、病人基数巨大，中国感染

8000

万，需治疗

2000-3000

万，发病率

64.4/10

万并呈现上升趋势。2、研发问题：新药更新缓慢。当前治疗方案问题

HBsAg

消除率较低，长期用药。◼乙肝新药在研管线分析1、研发开发理念变化，探索临床治愈：从单一抗病毒、单一激活先天免疫发展至通过降低病毒量和调动免疫体系寻找动态平衡状态。2、在研管线最新进展：新型

ASO

药物

2B

数据积极◼乙肝市场有望开启新一轮增长：预计到

2025

年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被激活。四、NASH

治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活4.1NASH

流行病学◼全球

NASH患病人数从

2016年的

3.1亿人已上升到

2020年的

3.5亿，2021-2030年，全球

NASH患病人数将持续增长，预计

2030年将达到

4.9亿人。◼中国

NASH患病人数

2020年已达到

3870万人，2021-2030年，中国的

NASH患病率将以更快的速度增长，2030年将达到

5,550万人。图

29全球

NASH

患病人数（亿人）图

30中国

NASH

患病人数（百万人）6605055.54.694.85549.2

50.5

52.547.24.25

4.39

4.5443.1

44.2

463.74

3.86

3.98

4.1138.739.7

41.343403037.134.5

35.3

36.23.2

3.3

3.4

3.51

3.623.121020100资料：派格生物招股书，沙利文，Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol

2021，湘财证券研究所资料：派格生物招股书，沙利文，Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol

2021，湘财证券研究所4.1NASH

流行病学◼非酒精性脂肪肝病疾病进展：肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。◼目前尚未有治疗药物获批上市。图

31非酒精性脂肪肝疾病进展图

32

非酒精性脂肪肝防治指南NAFLD/NASH3-6

个月后无明显改善：非酒精性脂肪性肝病防治指南

2018，湘财证券研究所资料：NASHMechanisms,Model,MedicalTreatmentFrontiersinPhamacology，湘财证券资料研究所4.2NASH

在研管线图

33全球部分

NASH

进入二/三期临床项目◼药品成分靶点研发机构Zydus

/印度卡迪拉全球状态临床

III

期内地状态

特殊审评通道NASH

机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。SaroglitazarMagnesium

PPARα

|PPARγ-美国:优先审评，快速通道，加速审批;EMA:附条件批准奥贝胆酸FXR住友/Intercept临床

III

期-LanifibranorAramcholMSDC-0602KResmetiromPPARα

|

PPARγ

|

PPAInventiva/正大天晴Galmed/SamilCirius临床

III

期临床

III

期

批准临床临床

III

期-美国:快速通道，突破性治疗SCD1MPCTHRB◼◼--NASH

药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化

3

个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。Madrigal/罗氏制药/VIA

临床

III

期临床

III

中国内地:突破性治疗;美国:优司美格鲁肽GLP1R诺和诺德临床III期期先审评目前全球有超

200

个

NASH

新药项目在研，其中有超过

100

个项目处于临床开发阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部企业布局多个临床项目。SelonsertibCenicrivirocElafibranorEfruxiferminMAP3K5吉利德临床

III

期临床

III

期临床

III

期临床

II

期临床

II/III期临床

II/III期临床

II

期临床

II

期----CCR5|CCR2PPARα

|PPARDFGFR21艾伯维/武田Genfit/益普生/TernsAkero

/安进制药美国:突破性治疗◼国内共有

89个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。近期老牌乙肝龙头正大天晴超

3

亿美元引进CotadutideGLP1R|GCGR阿斯利康/MedImmune临床

II/III

期Belapectin司美格鲁肽替尔泊肽SeladelparLeronlimabNamodenosonLGALS3GLP1RGLP1R|GIPRPPARDCCR5ADORA3Galectin诺和诺德制药礼来制药------