血管生长因子与肿瘤血管生成

血管生长因子与肿瘤血管生成

血管生成发生在一个多世纪前。几十年对血管分子机制的研究,发现有很多种生长因子对肿瘤血管生成是有促进作用的,如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等,其中最重要的生长因子是VEGF,无论在生理还是病理血管生成中,VEGF都起着至关重要的作用。一、肿瘤血管生成理论1.血管生成不被启动血管生长因子与血管抑制因子之间的动态变化决定着内皮细胞激活与否,当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时,血管生成不被启动;当此平衡趋向于血管生成时,血管开关被开启,新生血管开始生成。然而启动这个开关的信号有很多,包括代谢变化(如低PO2,低pH或低血糖)、机械压力(如增殖细胞所形成的压力)、免疫炎症反应或基因突变,肿瘤的类型、位置、生长、抑制和复发也可能影响它们之间的相互作用。2.结构的完整性和组织非合理性胚胎时期的血管主要是由内皮祖细胞(EPCs)演变而来,肿瘤血管则主要通过两种途径形成,一种由周围血管出芽形成新生血管,另一种可以动员骨髓或者血管壁上的内皮祖细胞。当血管开关被开启后,周围血管内皮细胞向肿瘤内增生、迁移,形成功能性管腔结构,进而血管成熟,血管结构调适。然而这种肿瘤血管在结构和功能上均不同于正常血管,肿瘤血管结构紊乱、扭曲、膨胀、直径不一,并有大量分支,血管内皮细胞形态异常、间距增大、基底膜不连续或缺损。这些结构上的异常会导致肿瘤血流改变。此外,肿瘤组织本身也会对血管和淋巴管外压,最终引起肿瘤微环境改变,如间质张力增高、乏氧、酸中毒等。这样的微环境又进一步促使血管生长因子和血管抑制因子的分泌改变,形成恶性循环,使肿瘤更具侵袭性、转移性,治疗效果降低。这种肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡引起,并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中,因此有学者提出通过抑制血管生长因子信号通路,使肿瘤血管正常化来抑制肿瘤生长。二、酪氨酸激酶受体内皮细胞增殖在所有血管生长因子中,研究最多的是VEGF家族,它们结合并激活内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体,通过一系列信号通路诱导内皮细胞增生、迁移、细胞间质蛋白水解等,从而参与血管和淋巴管的生成。VEGF家族包括5种类型:VEGF-A、B、C、D和胎盘生长因子(PIGF),主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌。1.vegf-a的功能VEGF-A又称为血管渗透因子,是一个45kDa的糖蛋白,根据其末端氨基酸长度分为4种亚型:VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206。它们具有相同的生物学活性,但在组织中的分布各不相同。VEGF-A主要与VEGFR-1和VEGFR-2结合发挥作用,是血管生成中最典型的信号通路。VEGF-A还能动员一些骨髓源细胞和单核细胞到肿瘤血管中,参与血管生成、诱导MMP生成、促使内皮细胞释放生长因子等。近来还有一些研究显示VEGF-A还能与VEGF-C协同促进胃癌淋巴管的生成和转移。2.gf-avegfr-1VEGF-B大多表达在心脏、骨骼肌、脑和肾脏,常与VEGF-A共表达,仅与VEGFR-1结合。VEGF-B的作用机制尚不清楚,但有研究显示,VEGF-B通过激活VEG-FR-1,抑制一些与细胞凋亡或死亡有关的基因。3.vegf-cVEGF-C也称为VEGF调节剂,在成人中主要表达在心脏、胎盘、肺、肾脏、肌肉、卵巢和小肠。VEGF-C主要与VEGFR-2和VEGFR-3结合。目前许多研究显示VEGF-C是最重要的淋巴管生长因子,与某些肿瘤的淋巴管密度,淋巴结转移密切相关。4.新生儿肺中VEGF-D也称为c-fos诱导生长因子,主要表达在成人肺、心脏、小肠及婴儿肺中。其主要与VEGFR-1和VEGFR-2结合,VEGF-C和VEGF-D共享有23%氨基序列同源性,故VEGF-D也参与一些正常或肿瘤淋巴管的生成及转移。5.表达PIGF主要表达在胎盘中,在心脏、肺、甲状腺也有少量表达。它是一种二聚体糖蛋白,主要与VEGFR-1结合,和以上VEGF类型有许多相同的结构和功能,分为PIGF-1,-2,-3三种类型。6.vegfr-3主要参与肿瘤血管生成与转移VEGFR家族成员主要是三个酪氨酸酶受体(VEGFR1-3),主要表达在血管内皮细胞、单核细胞和造血祖细胞。VEGFR-1和-2最初在内皮细胞中被发现,后来发现也部分表达在造血细胞,主要参与肿瘤血管生成。VEGFR-3主要参与淋巴管的生成与转移。肺癌中,VEGFR-3与VEGF-C结合能够促进肿瘤生长、淋巴管转移,预后较差。在乳腺癌中,VEGFR-3与VEGF-D结合也能促进淋巴结转移。VEGFR除在肿瘤血管,淋巴管生成过程中起重要作用外,对肿瘤细胞的生长、增殖也有一定的作用。三、信号通道vgf功能机制1.管渗透率的影响VEGF是已知最强的血管渗透因子,其作用是组胺的5万倍。肿瘤血管渗透性的增加会促使许多血浆蛋白漏出并在间质中沉积,抑制组织液回流,使正常组织变成促血管生成的环境。VEGF可以增加许多血管床的通透性,包括皮肤、胸膜、腹膜及肠系膜等,可以形成恶性胸腹水。2.激酶类酶激酶VEGF会引起内皮细胞中许多基因表达水平增加,如促凝血因子、纤溶蛋白、尿激酶和MMP等。VEGF在体外实验中被观察到可以通过促使内皮细胞释放NO和前列腺素使血管舒张,产生一过性心动过速、低血压及心输出量减少等,在临床中使用抗VEGF药物(如Avastin)后可能会出现高血压和头痛的现象。3.gf-sirna的机制有研究显示VEGF基因与骨肉瘤的凋亡和增生关系密切,用VEGF-siRNA可以诱导内皮细胞凋亡、抑制血管生长和肿瘤增生。也有报道显示VEGF抑制剂对视网膜血管和幼鼠体内新生血管有促进凋亡的作用,但注射外源性VEGF会抑制这两种血管的凋亡。4.内皮细胞增生VEGF是内皮细胞里一种重要的有丝分裂促进剂,能促使动静脉和淋巴管的内皮细胞分裂增生,但对其他细胞没有促有丝分裂作用。5.细胞迁移,向周围侵蚀血管生成的早期需要降解基底膜,使内皮细胞迁移,向周围侵袭。VEGF能够诱导基底膜降解,生成一些重要的酶和蛋白,如MMP、MIC、uPA和TTPA等。6.cs的迁移目前EPCs在肿瘤血管生成中的作用尚存争论,研究认为,骨髓源性EPCs能够迁移到新生血管中参与血管生成过程。VEGF信号通路对维持EPCs的存活、分化及迁移到新生血管处具有极其重要的作用,但造血细胞对肿瘤血管生成的作用是否仅依靠EPCs,或是其他骨髓细胞亚群参与还不是很清楚。四、术前vegf-c表达水平的影响血管因子与肿瘤血管密度、分化、分期、转移、诊断、疗效及预后等之间的关系密切。VEGF可作为肿瘤标记物预测恶性黑色素瘤的转移,还可作为晚期结肠癌的预后因子。术前VEGF-C的水平可作为食道癌复发的预测因子。不同类型肿瘤表达的血管生成因子并不一样,甚至同一