第十七章 细胞信号转导

第十七章细胞信号转导Cellularsignaltransduction细胞信号转导含义：细胞对环境信号的应答、启动细胞内信号转导通路、最终调节基因表达和代谢生理反应。主要内容：胞间信使、胞内信使、受体跨膜信号转导、细胞质和细胞核内信号转导通路、细胞内信号网络及其对基因表达和生理功能的调节控制。研究意义：多细胞生物的每一个细胞都是在统一的指挥下，协调一致的进行着生命活动。这其中细胞间的信号转导是必不可少的。第一节细胞通讯的方式第二节信号分子与受体第三节主要细胞信号转导途径第四节细胞信号转导网络第五节细胞信号转导与医学第一节细胞通讯的方式一、神经传导神经系统信息以动作电位方式传导，分泌神经递质离子通道型受体二、体液传导信号分子：激素、细胞因子、生长因子分泌方式：自分泌、旁分泌、内分泌（一）激素：由特殊分化的细胞（内分泌腺）分泌的化学物质，由血液运送至特定靶细胞，发挥特殊作用分类：类固醇激素、甲状腺激素：直接进入细胞发挥作用蛋白质、肽类、儿茶酚胺类激素：与膜受体结合（二）细胞因子由细胞分泌的一类信息物质，作用于特定的靶细胞，调节其生长、分化。种类：白介素、干扰素（三）生长因子：EGF、PDGF、ECGF、

FGF、NGF、CSF（四）神经递质第二节信号分子与受体胞间通讯的信号分子（第一信使）：细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质激素、神经递质、细胞因子、生长因子等。胞内通讯的信号分子（第二信使）：在细胞内传递信息的小分子化合物环腺苷酸（cAMP

）、环鸟苷酸（cGMP

）钙离子（Ca2+）、肌醇三磷酸（IP3）二酰甘油（DG）、一氧化氮（NO）一、信号分子二、受体的概念与特征概念:细胞膜或细胞内的一些天然分子，能够识别和结合有生物活性的化学信号物质（配体,ligand),从而启动一系列信号转导，最后产生相应的生物学效应。特征：特异性、亲和性、可饱和性、可逆性、产生特定生理效应受体的功能识别与结合：信号转导：跨膜信号转导生物学效应：受体的分类与结构特点

离子通道型受体细胞表面受体G蛋白偶联型受体（膜受体）催化型受体酶偶联型受体

胞内受体核受体

1.离子通道型受体

（配体门控离子通道）

多亚基组成的环状寡聚体结构胞外有配体结合位点介导快速突触信号传递特点Acetylcholine-GatedNa+Channels

(NicotinicAcetylcholineReceptors;nAChR)2.G蛋白偶联型受体（GPCR）结构特点七跨膜的单一肽链N端位于胞外，C端位于胞内胞外：配体结合位点胞内：G蛋白识别结合位点介导多种信号分子（生物胺、光和气味等感觉刺激、脂质衍生物、肽类）的细胞应答3.催化型受体和酶偶联型受体催化型受体：受体本身具有酶活性。

转化生长因子β(TGF-β)受体——丝/苏氨酸蛋白激酶心房肽(ANP)受体——鸟苷酸环化酶表皮生长因子(EGF)受体血小板衍生的生长因子(PDGF)受体胰岛素受体受体酪氨酸蛋白激酶结构特点具有跨膜结构的酶蛋白胞外配体结合区一次跨膜疏水结构区胞内酶活性结构区酪氨酸蛋白激酶受体酶偶联型受体：受体本身无酶活性，但与非受体酪氨酸蛋白激酶相偶联。

细胞因子受体：白细胞介素受体、干扰素受体、T淋巴细胞和B淋巴细胞抗原受体。酶偶联型受体4.核受体转录因子型受体单链蛋白4个结构区：转录激活区

DNA结合区激素结合区铰链区一、G蛋白偶联型受体的信号转导

（一）异三聚体G蛋白介导GPCR信号

跨膜转导

第三节主要细胞信号转导途径G蛋白：是一种鸟苷三磷酸结合蛋白，具有GTP酶活性。一般是指与细胞表面受体偶联的异三聚体

G蛋白，介导多种胞外信号的跨膜信号转导。小G蛋白：单体的小分子鸟苷三磷酸结合蛋白。

α亚基：39~46kDa，具有GTP酶活性不同G蛋白α亚基不同，是G

蛋白分类的依据。

β亚基：36kDa

γ亚基：7~8kDaG蛋白的结构以非共价键紧密结合受体－G蛋白－效应酶（离子通道）－第二信使

G蛋白自身的活化和非活化作为一种分子开关，将膜外的信号转换为膜内的信号并进一步放大信号。

（二）胞内信号转导通路1.cAMP-PKA信号通路2.IP3和DG双信使信号通路cAMP-PKA信号通路胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素和生长激素抑制素、胰岛素、抗血管紧张素II等G蛋白(s/i)与受体（Rs/i）、腺苷酸环化酶（AC）偶联发挥作用，传递信号。AC被活化,催化ATP生成cAMP，进一步激活胞内cAMP-PKA信号通路产生效应。霍乱毒素可抑制Gs活性，导致疾病发生。百日咳毒素抑制Gi而致病。Gs/Gi的作用机制百日咳毒素（—）霍乱毒素（—）ATP

cAMP

5’-AMPACPDEMg2+PPiMg2+H2OcAMP的产生与灭活产生：腺苷酸环化酶（AC）催化ATP生成cAMP

灭活：环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP水解生成5’-AMPcAMP-PKA信号通路PKA信号通路蛋白激酶(proteinkinase,PK)：催化蛋白质磷酸化的酶。蛋白磷酸酶(proteinphosphatase,PP):

催化蛋白质脱去磷酸的酶。cAMP依赖性蛋白激酶(cAMPdependentproteinkinase,PKA):催化其靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。

PKA的结构与调节调节亚基(R)：cAMP结合部位催化亚基(C)：激酶催化活性

PKA的作用：

调节糖糖代谢---快速的生理反应

转录调节---迟缓而持久的基因表达调控

(无活性形式)(活性形式)PKA的调节快速的生理反应PKA调节糖代谢迟缓而持久的基因表达调控Gq的作用机制

胞外信号分子与质膜受体结合，通过Gq激活肌醇磷脂信号通路（双信使系统）发挥生物学效应。质膜上的磷脂酶Cβ(PLCβ),催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油(DG)，分别启动胞内IP3/Ca2+和DG/PKC信号通路。

Gq的作用机制

IP3/Ca2+-CaMKII信号通路

IP3与内质网上的受体结合，使内质网

Ca2+释放到胞浆，胞内Ca2+水平增加，启动Ca2+信号系统，通过激活Ca2+/钙调素（calmodulin,CaM）依赖的酶类，产生效应。

DG/Ca2+-PKC信号通路

DG激活PKC，磷酸化蛋白质和酶类，产生效应。总结Gs和Gi与AC偶联，控制AC的活性,调节cAMP-PKA信号通路，产生快速生理反应或缓慢而持久的生物学效应。Gq通过激活肌醇磷脂信号通路，启动IP3/Ca2+-CaMKII和DG/Ca2+-PKC双信号通路二、催化型受体和酶偶联型受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶在细胞生长、增殖、分化等过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切联系

1.

酪氨酸蛋白激酶受体的信号转导2.

酪氨酸蛋白激酶偶联型受体的信号转导酪氨酸蛋白激酶受体又称受体酪氨酸蛋白激酶(receptortyrosinekinase,RTK),催化型受体。受体结构胞外的配体结合区:EGF、PDGF、insulin胞内的PTK活性区:底物/自身酪氨酸磷酸化跨膜结构区：一次跨膜Ras-MAPK信号通路

信号识别结构域：Src同源结构域(Srchomologydomain;SH)SH2：识别并结合磷酸酪氨酸残基

(phosphotyrosine;pY)SH3：识别并结合富含脯氨酸结构域

(Proline-richeddomain;PRD)Ras蛋白Ras蛋白癌基因产物小G蛋白：较弱的GTP酶活性Ras蛋白的作用：激活MAPK信号级联反应调节细胞的生长、增殖、发育分化GRFssGRFs:guanine-nucleotidereleasingfactorsGAPs:GTPaseactivatingproteinsRas蛋白循环MAPK信号家族MAPK(Mitogen-activatedproteinkinases)：促分裂原活化蛋白激酶，一种丝/苏蛋白激酶（PSTK），包括ERK、JNK、p38等。家族成员：

1.ERKs(extracellularsignal-regulatedkinases)

细胞增殖、存活

2.JNKs(c-JunN-terminalkinases)细胞凋亡

3.P38细胞凋亡MAPKs的激活（MAPkinaseCascade）：蛋白激酶级联反应

受体本身无酶活性，但与非受体酪氨酸蛋白激酶相偶联酪氨酸蛋白激酶偶联型受体非受体酪氨酸蛋白激酶JAKPTKs(justanotherkinase/januskinases)：

JAK1、JAK2、JAK3、PYK2SrcPTKs:Src、Fyn、Lyn、Yes、Frk、Fgr、Hck、Lck、Blk信号转导子和转录激活子(signaltransducerandactivatortranscription;STAT)家族成员：

STAT1、STAT2、STAT3、TAT4、

STAT5a、STAT5b、STAT6JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路三、细胞核内信号转导

一、核受体