第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药-1

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药

药学院药理学教研室

学习目标1.钙通道阻滞药的分类？掌握名称及其类别；每类举出一代表药？2.钙通道阻滞药的药理作用及临床应用？

第一节离子通道概论一、离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234二、离子通道的分类（一）电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道；通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关。（二）化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启；按递质或受体命名。

1.钠通道是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。特点:⑴钠通道均为电压门控离子通道；⑵主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导；⑶存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；⑷心肌类钠通道又分为

①快钠通道：激活所需电压高，失活速度快，快速Na+内流，形成心肌动作电位的0位相；

②慢钠通道：激活所需电压低，失活速度慢，参与维持心肌动作电位的2相平台期；5.激活和失活速度快快钠1ms、慢钠10ms内完成。6.阻Na+内流，主要代表药是奎尼丁。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234快Na+慢Na+

2.钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。特点:⑴亚型多,作用复杂;⑵分布广泛;神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、呼吸道、胃肠道等；⑶在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用；

⑷心肌类钾通道:

①参与心肌细胞动作电位的复极化整个过程；②缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化3期的主要离子流；

5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流:---代表药-利多卡因；6.抑制多种钾电流：代表药-胺碘酮。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234

3.钙通道是选择性允许Ca2+跨膜通过的离子通道；存在于机体各种组织细胞，在心肌细胞已确定有L-型和T-型两种钙通道；为细胞外Ca2+内流（缓慢）的离子通道。

⑴电压门控钙通道①

L-型:(长程慢通道②

T-型（短暂）⑵受体调控性钙通道是由于Ca2+等激活细胞器上，如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放，故称为细胞内受体门控离子通道。⑶电压门控钙通道特点

①电压依赖性；②激活速度缓慢；失活速度慢于激活为100-300ms；③对离子的选择性低：正常状态下，Ca2+通过；低Ca2+时，也允许Na+通过。

第二节钙通道阻滞药

Ca2+

作为兴奋性递质，参与体内多种活动的调节，如：骨骼肌、血管平滑肌的兴奋-收缩，递质的释放，心肌的电生理活动等。

钙拮抗药（calciumantagonists，CaA）

是选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内浓度的药物。可降低心肌收缩力，而不影响其动作电位，是类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋-收缩脱耦连，这种抑制作用可被Ca2+逆转，从而提出钙拮抗药的概念。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流：Ca2+内流↑，平台期延长，收缩性↑；Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓；一、分类（一）根据药物对钙通道的选择性不同分为:

1.选择性钙拮抗药

⑴I类：选择性作用于L型钙通道

(长程慢通道)

的药物。

①

Ia.二氢吡啶类:动脉＞心脏硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、费乐地平、拉西地平；②

Ib.地尔硫卓类：动脉＝心脏地尔硫卓（硫氮卓酮）；

③Ic.苯烷胺类：动脉＜心脏维拉帕米（异搏定）、加洛帕米⑵Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物。例：作用于T型钙通道（短暂）的药物

----苯妥英等2.非选择性钙拮抗药氟桂嗪类：氟桂嗪-扩张脑血管桂利嗪、利多氟嗪普尼拉明类：普尼拉明、芬地林其他类：哌克昔林、卡洛维林（二）按应用的时间先后分类：

1.第一代钙拮抗药

⑴三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓；⑵特点：疗效肯定，但稳定性差。

2.第二代钙拮抗药⑴代表药物尼莫地平-扩张脑血管强尼群地平-扩张肾血管强⑵特点：血管选择性高，性质稳定，疗效确切。3.第三代钙拮抗药:⑴代表药物：氨氯地平-长效；⑵特点：血管选择性高，半衰期长。二、钙通道阻滞药的作用方式

1.亲水性分子：作用于细胞内如：苯烷胺类-维拉帕米（异搏定）⑴维拉帕米与激活状态的通道相结合，由L-型钙通道进入细胞，于膜内侧结合，从而阻滞Ca2+通道作用；Ach与α亚基结合，离子通道开放。⑵心率越快，L-型钙通道开放次数越多，则维拉帕米进入细胞内越多，对Ca2+通道的阻滞作用越强；→则降低L-型钙通道开放的频率→心室率减慢；⑶维拉帕米（异搏定）是治疗快速型-----室上速，减慢房室传导常用药物；⑷作用于开放状态的通道，有频率依赖性和使用依赖性。

2.疏水性分子：作用于细胞外如：二氢吡啶类-硝苯地平（心痛定）⑴则与失活状态的通道相结合，与L-型钙通道细胞膜外侧处相结合，从细胞膜外侧阻滞Ca2+

通道；抑制失活状态的通道，延长失活后恢复所需要的时间→从而减慢心率；

⑵无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；⑶离子通道具有电压(膜电位)依赖性，有利于血管的选择性，特别是对病变血管；例：治疗量的硝苯地平（心痛定）对正常血压的影响较小；对高血压病人则血压明显下降；⑷动脉＞心脏：降压作用强，舒张血管的作用远大于松弛心肌的作用。三、药理作用（一）对心脏的作用：

1.负性肌力作用⑴阻滞心肌细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流→Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓→心肌收缩力减弱；⑵常用药离体：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓整体：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平

⑶由于本类药物能扩张周围血管，血压降低，反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力加强。硝苯地平此种作用较突出，在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用。2.负性频率及负性传导作用⑴心脏电生理窦房结的自律性与4相自动化除极相关，

4相自动化除极：进行性Na+、Ca2+内流；进行性K+外流；窦房结的自律性主要相关因素：Ca2+内流。快反应和慢反应电活动：

快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌窦房结、房室结浦氏纤维静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快慢

0相上升快，振幅大0相上升慢，振幅小传导速度快慢不易传导阻滞易传导阻滞

0相除极离子Na+内流Ca2+内流

慢反应细胞(窦房结、房室结)的传导性，主要与0相Ca2+内流相关:Ca2+内流↑,则自律性和传导性↑;Ca2+内流↓,则自律性和传导性↓;⑵钙通道阻滞药