第二章医学遗传学 基因

第二章基因基础医学院医学遗传学教研室

周万军

周万军湖南湘潭人1987－1990湖南邵阳卫校检验中专1990－2002湖南湘潭市中心医院检验科1996-1999湖南医专检验大专（成教）1999－2002湖南医科大学检验本科（成教）2002－2005中南大学湘雅医学院免疫学硕士2005-2007南方医科大学医学遗传学教研室南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心2007－南方医科大学医学遗传学教研室博士研究生研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学电话officeM）QQ:2470864E-mail：zhouwanjun72@163.com遗传因子假说(Hypothesisoftheinheritedfactor)G.J.Mendel1866.

生物性状由遗传因子控制

亲代传给子代的是遗传因子(A,a….)

遗传因子在体细胞内成双(AA,aa),

在生殖细胞内为单（A,a）

杂合子后代体细胞内具有成双的遗传因子(Aa)

等位的遗传因子独立分离,非等位遗传因子间自由组合地分配到配子中

“基因”(Gene)一词的创立1909年，丹麦遗传学家约翰逊。替代Mendel早年所提出的遗传因子(geneticfactor)一词，并创立了基因型(genotype)和表现型(phenotype)的概念。Morgan等证明基因位于染色体上，呈线形排列因其卓越工作，荣获1933年度诺贝尔奖

基因象链珠一样，孤立地呈线状地排列在染色体上功能(functionalunit)突变(mutationunit)

交换(cross-overunit)

“三位一体”的(Threeinone)最小的不可分割的基本的遗传单位基因化学本质以及功能的认识一个功能单位：控制单位性状一个突变单位：可以突变为不同等位形式一个重组单位:基因之间发生重组基因遗传物质是核酸

DNAorRNA遗传物质必须具备的基本特点:必须能稳定地含有关于有机体细胞结构、功能、发育和繁殖的各种信息必须能精确复制，使后代细胞和亲代细胞具有相同的遗传信息必须能变异，如果没有变异，就不会有进化DNA作为遗传物质的优点

(自然选择的优势)★

储存遗传信息量大1kbDNA序列41000

种遗传信息★核糖的2’–OH

脱氧在水溶液中的稳定性高于RNA★可以突变方便修复以求不断进化以求稳定遗传★A/T,C/G互补双螺旋结构复制,转录遗传稳定1953年，美国科学家沃森（J.D.Watson，1928—）和英国科学家克里克（F.Crick，1916—2004），共同提出了DNA分子的双螺旋结构模型。第一节基因的结构和功能DNA的分子结构与组成DNA存在的形式基因及其结构多基因家族和假基因脱氧核糖碱基磷酸脱氧核苷酸组成DNA的基本单位一、DNA的分子结构与组成脱氧核苷酸的种类一、DNA的分子结构与组成(一）DNA分子的一级结构

(DNAsequence)1、多聚核苷酸链

主链是核糖和磷酸侧链为碱基由3’,5’磷酸二酯键连接2、链的方向同一个磷酸基的3’酯键到5’酯键的方向(5’→3’)5’-UCAGGCUA-3’=UCAGGCUA默认书写顺序5‘→3’3’5’一、DNA的分子结构与组成DNA的双螺旋结构每一单链具有5’→3’极性，两条单链极性相反,反向平行两条单链间形成A-T,G-C碱基对，以氢键连接以中心为轴，向右盘旋,直径2nm，螺距3.4nm双螺旋中存在大、小沟一、DNA的分子结构与组成AAATTTGGGGCCCATC（1）DNA分子是由两条反向平行的脱氧核苷酸长链盘旋成双螺旋结构。（2）DNA分子中的脱氧核糖和磷酸交替连接，排列在外侧，构成基本骨架；碱基在内侧。（3）两条链上的碱基通过氢键连结起来，形成碱基对，且遵循碱基互补配对原则。DNA分子的结构特点）一、DNA的分子结构与组成DNA分子的特点②多样性：一个最短的DNA分子也有4000个碱基对，可能的排列方式就有44000种。

③特异性：不同的生物，碱基对的数目可能不同，碱基对的排列顺序肯定不同。①稳定性：ＤＮＡ中的脱氧核糖和磷酸交替连接的方式不变，两条链间碱基互补配对的原则不变。（即结构的稳定性）DNA分子碱基对的排列顺序千变万化。特定的DNA分子具有特定的碱基排列顺序。4n(n表示碱基对数)一、DNA的分子结构与组成如tRNA,各种酶基因等单拷贝序列(singlecopysequence,1-3copies)低等真核生物10-20%高等植物80%高等动物50%多为结构基因repetitivesequence二、DNA存在的形式高度重复顺序卫星DNA（satelliteDNA）大卫星DNA，总长度100kb－几个Mb小卫星DNA，串联的短片段重复序列（TTAGGGG)n微卫星DNA，以(AC)n和(TG)n为重复单位反向重复序列两个顺序相同的互补拷贝在DNA链上呈反向排列。

1、两个反向排列的拷贝之间隔着一段间隔顺序如：

5`AAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTT3`3`TTTGGTGGCGACCATCGCCACCAAA5`2、两个拷贝反向串联在一起，也称为回文结构。二、DNA存在的形式短散在核元件（shortinterspersednuclearelementsSINEs),主要是Alu重复序列家族。序列中有限制酶Alu的酶切位点（AGCT）而得名。重复次数30－50万，散在分布于基因组中，与基因表达调控有关。长散在核元件（longinterspersednuclearelements,LINEs):KpnⅠ重复顺序。高度重复顺序二、DNA存在的形式三、基因及其结构（一）基因的分子生物学定义基因：是编码RNA或一条多肽链所必需的全部核酸序列（通常指DNA序列）。包括编码序列、两侧的侧翼序列及插入序列。（二）断裂基因割裂基因：真核生物的结构基因是断裂基因，由编码的外显子和非编码的内含子组成，二者相间排列。外显子Exon

：基因中编码的序列，与mRNA的序列相对应。内含子Intron

：基因中不编码的序列。单一基因solitarygene基因家族genefamily假基因pseudogene串联重复基因tandemlyrepeatedgenes

/基因簇genescluster三、基因及其结构基因的种类真核生物结构基因(structuralgene)构成示意图

断裂基因的生物学意义：

有利于储存较多的遗传信息

有利于变异和进化

内含子有调控作用

增加重组频率英国科学家罗伯茨RichardJ.Roberts和美国科学家夏普PhillipA.Sharp因发现断裂基因而共同获得1993年度诺贝尔生理学或医学奖多基因家族（multigenefamly）由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因特点：微小差别，行使相同功能。分布：一条染色体上或几条不同的染色体上四、多基因家族和假基因基因簇（Genecluster）一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人HLA系统，7个连锁基因座位分布于6p。

A—B—C—D—DR—DQ—DP

四、多基因家族和假基因

一个多基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，编码一组关系密切的蛋白。如：α珠蛋白基因簇，5个相关基因，长800bp。Chr:16

5’—ζ—ψζ—ψα1—α2—α1—3’β珠蛋白基因簇，6个相关基因，1700bp。Chr:11

5’—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ--β—3’多基因家族（multigenefamly）假基因（pseudogene）在多基因家族中，某些成员在进化过程中获得一个或多个突变而丧失了产生蛋白产物的能力，这类基因称为假基因。如：四、多基因家族和假基因

5’—ζ—ψζ—ψα1—α2—α1—3’

5’—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ--β—3’第二节基因的复制与表达基因复制基因表达1、半保留复制：子代DNA双链中的一条来自亲代，另一条是新合成的2、复制的半不连续性一、基因的复制转录：以DNA为模板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的过程二、基因表达转录生物体以DNA的一条链为模板，以NTP为原料合成RNA的过程转录RNADNA

二、基因表达5′···GCAGTACATGTC···3′3′···cgtgatgtacag···5′5′···GCAGUACAUGUC···3′N······Ala·Val·His·Val······C编码链模板链mRNA蛋白质转录翻译转录后修饰：剪接、戴帽、加尾翻译：mRNA指导下，蛋白质的生物合成二、基因表达外显子内含子DNAmRNA转录形成套索RNA，外显子靠近剪接体去除套索RNA，外显子连接成熟mRNAmRNA的剪接一、基因表达5’加帽pi5’pppG…磷酸酶ppi5’pG…pppG5’GpppG…甲基化酶＋CH3mGpppG…OHOH帽NNNNOH2NCH3+OHHCH2HOPOPOPOPPPN1N2N3OOHOOHOOHOCH3OCH32'OH79H甲基鸟苷5’，5’-三磷酸一、基因表达3’加尾AAUAAAAAAAAAAAA……….加尾AATAAAGTGTGTG-----AAUAAAGUGUGUGAAUAAAGUGUGUG酶切转录的终止加尾信号GC丰富序列polyA尾（约20～200个A）AAAAAA一、基因表达遗传信息流动的细胞学定位二、基因表达mRNA与遗传密码遗传密码（geneticcode)-共64个遗传密码（DNA）mRNA5’AUGUCCACCGUAUAA3’

蛋白质SerThrVal三联体=一个密码子/暗码子/一个氨基酸起始密码----AUG终止密码----UAA/UGA/UAG二、基因表达生命的奥秘蕴藏于“四字天书”之中Secretsinthe“4LetterBook”ofLife…GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCATCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCTCCACCATGCCGCCACCAC