第4章药物不良反应和药源性疾病

第四章

药物不良反应与药源性疾病药物具有两重性：治疗作用（治病）/不良反应（致病）药物不良反应（AdverseDrugeaction,ADR）广义：药物引起的与治疗目的无关的和有害的反应。WHO：在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应。我国卫生部药品不良反应监察中心：上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。

第一节药物不良反应及其监测一、药物不良反应的分类副作用、毒性反应、致畸、致癌、致突变、变态反应、后遗反应、停药反应、特异质反应、药物依赖性和成瘾（一）Davis分类法A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。

（二）Inman分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。二、药物不良反应发生机制（一）A型：血药浓度过高作用时间过长机体敏感性过高药理作用的加强和延续药动学药效学1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。（1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。吸收不规则，影响因素多；个体差异大；与影响胃肠功能的药物合用。不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%～80%之间，不同厂家生产的地高辛片剂生物利用度变动在20%～80%之间。服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。六十年代后期在澳大利亚发生的爆发性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了胶囊中苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。

（２）分布：主要相关因素为血浆蛋白和药物与组织亲和力。四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络合物，可使妊娠后期胎儿和新生儿骨生长抑制，幼儿牙齿变色和畸形。氯喹和吩噻嗪类药物对黑色素有高度亲和力，药物高浓度的蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。（３）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46h)，从而易致不良反应。疾病以异喹胍为代表。异喹胍是抗肾上腺素神经的降压药，现只作为工具药用于遗传药理学的研究。在肝脏P450酶系羟化代谢为4-羟异胍从尿中排出。机体对异喹胍的氧化代谢具有遗传多态性，具有遗传性氧化缺陷的病人对异喹胍代谢缓慢。同时对去甲替林和地昔帕明及三环类抗抑郁药代谢也很慢，增加对心脏的潜在毒性。氧化多态性异喹胍（debrisoquine,DB）氧化代谢多态性

DB羟化代谢缺陷：肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于正常。代谢比（MR）=DB/4’-OH-DB

服DB8h后，测算尿的MR

缺陷>12.6正常<12.6中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率

人群调查表明，中国不同民族之间DB羟化代谢缺陷发生率无显著差异。不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率种族人群PM/EM缺陷频发率(%)英国人907/837.7瑞典人101169/9426.82中国人81210/8021.23日本人1000/1000埃及人721/711.4加纳人805/756.25尼日利亚人23313/2205.58DB羟化代谢缺陷发生率存在明显种族差异。中国人的DB羟化代谢分布曲线明显右移，表明此类氧化代谢能力弱于白种人。由于P450酶系统对底物的专一性较差，故

DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P4502D6代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性,即DB-PMs同时也不能代谢其他多种药物.而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢的药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。异烟肼、普鲁卡因、肼屈嗪、苯乙肼等。异烟肼为代表。异烟肼是抗结核药，在体内经肝脏乙酰转移酶代谢。快代谢型半衰期70分钟，慢代谢型为3小时。由遗传因素决定，有明显种族差异。我国快代谢型占50%，慢代谢型占26%，中间型24%。欧美国家相反。快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。

乙酰化多态性乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶耐受性：白种人＞东方人不良反应：东方人＞白种人东方人：缺陷频发率乙醇脱轻酶:华人及日本人90%,英国4%乙醛脱轻酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常（４）排泄：肾血流量。肾小球滤过率，肾小管重吸收。肾小管主动分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者．由于肾小球滤过减少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7％，而肾功能不良时可达80％。2、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T4)等，本身并无抗凝作用，但如与抗凝药华法林合用，由于这些药物能增强华法林对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作用增强而出现A型不良反应。（二）B型：1、药物异常：青霉素过敏性休克；四环素范可尼(Faconi-likesyndrome)综合征。

在60年代报道，应用四环素后出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系由四环素的降解产物4-差向脱水四环素所致。

2、机体异常：免疫学机制：变态反应。遗传素质：特异质反应。I型：肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物II型：药物-抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。III型：药物-IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。IV型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常见。伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。G-6-PD缺陷三、药物不良反应危害由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%~5%死亡的0.24%~2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。氨基比林引起粒细胞缺乏症氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月~10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。历史上重大的药害事件氯碘喹啉致亚急性视神经病变1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。己烯雌酚致少女阴道腺癌1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。四咪唑致迟发性脑炎我国上世纪70年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。药物性耳聋有资料显示1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。历史上重大的药害事件

关木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem别名马木通、万年藤、淮木通。来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。国家药监局在二00三年四月一日发出的《取消关木通药用标准的通知》说，凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为《中国药典》二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒

四、药物不良反应监测药物上市后的监测，或称售后调研。是对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。新药的临床研究有其局限性：发生率低的罕见的不良反应。长期作用才能发现的不良反应。人和动物的种族差异。必要性意义及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。指导临床合理、安全用药。药物重新评价。及时淘汰有严重不良反应的药品。从中发现新的用途，老药新用。上市后药物进行再审查。检测范围①有关新药任何可疑的不良反应。②明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。③特殊群体用药：老年人,儿童,孕妇、产妇。④罕见或尚未报道过的不良反应。⑤药物相互作用所致的不良反应。1.自发呈报系统（spontaneousreportingsystem）：正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。缺点是资料偏差和漏报。自发呈报率1%~10%。监测系统各国ADRs监测机构1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告；1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala)我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心2.集中监测系统：是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。

重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）：病人源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）：一部分新药进行上市后监测波士顿药物监测协作计划（bostoncollaborativedrugsurveillanceprogramme,BVDSP)——最成功的医院集中监测1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。确定了住院病人中ADR的发生率。静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。苯妥英钠可使血尿素氮增高。水合氯醛增加华法林的活性。肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。监测方法在监测系统的基础上进行的研究个例报告（anecdotalreporting）：向杂志投稿。少见的、独特的或严重的。综合分析（intensiveeventrecording）：即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价。记录联结（recordlinkage）：将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）、处方-事件监测（PEM）等。病例对照研究（case-controlstudies）：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。

队列调查（cohortstudies）：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。（诱发胃癌？？？增加死亡率？？？？）牛津记录联结研究1962年开始，43117人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（OxfordCommunityHealth）；70名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件的相关关系。镇静药——交通事故。对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆石症。处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一年内所有的处方。医生病人药房政府计价局药品调研中心复印调查表不良反应的判断①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。⑥病人过去的反应史。——6要素项目是否不知道1以前有报告吗？2用药以后出现3停药后是否减轻4再次给药是否重现5能否用其他原因解释6给安慰剂是否重现7血液浓度是否达中毒水平8增减剂量，反应是否改变9过去是否有该药反应史10无客观证据+1+2+2+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000Naranjio记分法

肯定：>=9分

很可能：5~8分

可能：1~4分

可疑：<=0分国家卫生部ADR监察中心制定的原则：①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性。很可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能排除疾病引起该反应的可能。可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不能排除疾病引起该反应的可能。可疑：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据。不可能：不满足上述任何条件。第二节药源性疾病

一、概述药源性疾病（Drug-induceddiseases,DID)

药物诱发性疾病，药物作为致病因子而引起人体功能异常或组织结构的损害并具有相应临床过程的症候群。

ADR——反应；DID——疾病。

因果持续时间、反应程度、发生条件二、药源性疾病的诊断与处理1.诊断2.药源性疾病的处理原则甲型：减量，换药，拮抗药。乙型：停药。停用可疑药物或全部药物。3.药源性疾病的预防合理用药加强ADR监测三、药源性疾病的基本类型1．中毒型：抗肿瘤药物2．炎症型：药物性皮炎3．增生型：苯妥英钠-牙龈增生4．萎缩型：激素-皮质萎缩5．赘生型和癌变：药物致癌6．畸形发育性（胚胎型）：药物致畸7．血管水肿型：血管神经性水肿8．血管栓塞型：造影剂9．精神依赖型以及功能型：麻醉药品10．功能型：抗胆碱药-肠麻痹四、重要脏器的药源性疾病

（一）药源性肝脏疾病600余种：抗生素类、抗肿瘤药、解热镇痛药、抗结核药、及神经系统用药。

肝细胞型者：纳差、乏力、恶心、SGPT和AKP升高，严重者可有急性或亚急性肝坏死征象，甚至引起死亡；淤胆型者：黄疸、瘙痒、腹痛、腹胀、SGPT轻度升高、AKP及胆固醇明显升高；混合型者兼有两者特点。异烟肼-急性肝炎红霉素-胆汁郁积型黄疸维生素A-肝纤维化，肝硬化乙醇、糖皮质激素、四环素-脂肪肝（二）药源性肾脏疾病1.肾功能障碍：(1)影响肾小球功能；(2)影响肾小管功能；(3)急性肾小管坏死；(4)渗透性肾病；(5)肾血管性损害；(6)肾间质损害；(7)梗阻性损害；2.肾小球肾炎与肾病综合征3.狼疮性肾炎4.肾乳头坏死与慢性间质性肾炎5.血尿常见的药物有：非甾体类抗炎药、硝普钠、心钠素、白介素-2、普萘洛尔、卡托普利、两性霉素B、环孢菌素、四环素类、秋水仙碱、格列苯脲、环磷酰胺、长春碱、锂盐、氨基糖苷类、多黏菌素、头孢噻啶、X射线造影剂、顺铂、甘露醇、低分子右旋糖苷、丝裂霉素C、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、链激酶、青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、乙酰唑胺、维生素D、噻嗪类、6-巯嘌呤、6-氨基己酸、氨甲苯酸、青霉胺、丙磺舒、利福平、甲巯咪唑、华法林、可乐定、生物制品、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、氮芥、避孕药、抗凝血药、肼屈嗪，普鲁卡因胺，氯丙嗪引起狼疮性肾炎最为常见。自身抗体产生。非那西丁、阿司匹林、APC最易引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死，扑热息痛亦可发生。肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、广泛肾乳头坏死。磺胺类结晶损伤肾小管。（三）药源性心血管系统疾病1.心功能损害：ß受体阻断药。2.心律失常：最常见。多数抗心律失常药可导致心律失常；抗肿瘤药阿霉素；锑剂；作用于传出神经系统的药物（拟肾上腺素药和抗胆碱药）。3.心肌缺血：增加心肌耗氧（肾上腺素），冠状动脉痉挛（麦角类），过度降压（硝普钠）等药物。4.心肌损害：阿霉素、柔红霉素、三环类抗抑郁药等直接损害心肌。磺胺类、扑热息痛、卡马西平等引起过敏性心肌炎。5.心瓣膜损害和心包病变：麦角制剂。6.高血压、外周血管痉挛和血栓栓塞性疾病：NA，红霉素。麦角制剂（麦角胺）收缩血管，损伤血管内皮，引起坏疽。7.低血压：抗心律失常药、抗心绞痛药、血管扩张药、抗高血压药、抗精神病药、镇痛药及利尿剂等。

血管内皮损伤：麦角胺能使外周血管收缩，也能损伤毛细血管内皮细胞，造成血管郁积，血栓形成和坏疽，是麦角中毒的显著特征。麦角生物碱

生长在黑麦和其他谷物上的一种真菌，茵丝向深部穿透进入黑麦形成一种致密组织，并变硬成为紫色弯曲体称为菌核。

心瓣膜损害：麦角胺和美西麦角长期应用引起二尖瓣、三尖瓣和主动脉狭窄或闭锁不全。心包病变：美西麦角引起心包纤维化。（古书记载：严重中毒的病人肢体组织变干、发黑和木乃伊化，肢体脱落。脱落时不出血，病人自觉肢体有烧灼样疼痛，肢体被认为是由“圣火”烧化的。）（四）药源性精神神经系统疾病1．药源性精神障碍：①中枢神经兴奋药②中枢抑制药③镇痛药④抗癫痫药⑤麻醉药⑥抗胆碱药⑦内分泌药⑧抗菌药⑨抗寄生虫药⑩心血管药及其他。中枢神经兴奋药、中枢抑制药、镇痛药成瘾。利血平-抑郁青霉素脑病莨菪类药物的中枢效应。出现反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏迷等脑病症状,也可致短暂的精神失常。尤其是肾功能不全者,老年人和小儿,更易