第三讲：抗肿瘤药物研究进展-2

第三讲：抗肿瘤药物研究进展一、可怕的肿瘤各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。全世界60亿人口中,每年约新增800万癌症患者,600多万人死于癌症,几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。肿瘤的发生发展肿瘤的治疗方法手术放射药物

–但是很大程度上仍以化学治疗为主抗肿瘤药的两大障碍选择性不强,毒性大和耐药性研究抗癌药物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989二、抗肿瘤药物现状60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。抗肿瘤药品市场的巨大潜力全球主要类别药物销售情况（2004）排名经审计治疗类别销售额(亿美元）占全球销售(%)

年增长率(%)1降血脂药3025.811.72抗溃疡药2554.91.43抗肿瘤药2384.616.94抗抑郁药2033.91.35抗精神病药1412.712.16非甾体抗风湿剂1312.53.37血管紧张素Ⅱ抑制剂1202.322.18钙拮抗剂1162.21.69促红细胞生成素产品1142.28.910抗癫痫药1132.217.7抗肿瘤药物领域创新的典范——恒瑞医药十几年抗肿瘤药研发和销售经验05年抗肿瘤药销售收入超7亿元，为国内最大抗肿瘤药厂商，占国内抗肿瘤药市场的20%拥有十几个主打的抗肿瘤药品种组成的产品方阵，其中年销售收入超亿元的品种有三个与澳大利亚维奥集团合作，正致力于奥沙利铂的靶向给药研究，以减少治疗中发生的肾毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，对消化道癌的治疗效果显著，国内市场容量不低于10亿元结论：独具技术优势，长线珍藏股！三、抗肿瘤药物分类

根据药物化学结构和来源：烷化剂抗代谢物，抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物，直接影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物其他根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）四、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成

蛋白质合成障碍。

2.胸苷酸合成酶抑制剂氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶

影响DNA合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。

4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸

脱氧胞苷酸

抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。

5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制

细胞死亡。（二）直接影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂（alkylatingagents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性氮芥双功能基团烷化剂环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司汀（carmustine）能透过血脑屏障2.破坏DNA的铂类配合物

顺铂（cisplatin）卡铂（carboplatin）属周期非特异性药,铂络合物可与肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。

丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（bleomycin，BLM）

与铜或铁离子络合

氧分子转成氧自由基

DNA链断裂

阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。3.破坏DNA的抗生素类

周期非特异性药喜树碱类（camptothecine，CPT）

作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。

羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ依托泊苷、替尼泊苷4.拓扑异构酶抑制剂（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物放线菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药长春碱类

与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。

长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）长春地辛（vindesine）长春瑞宾紫杉醇类

促进微管聚合，同时抑制微管解聚

防锤体失去正常功能

细胞有丝分裂停止于M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）

2.干扰核蛋白体功能药物

三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（homoharringtonine）3.影响氨基酸供应的药物

L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。（五）调节体内激素平衡的药物

雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药糖皮质激素类

氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）

特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药五、抗肿瘤药物新进展——分子靶向药物肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向

常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势全球抗肿瘤药物市场结构(2004)分子靶向药物实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。

分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应分子靶向药物与传统化疗药物的对比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose分子靶向药物的靶标和作用环节肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点代表性药物细胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因

同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin分子靶向药物的特点高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物分子靶向治疗的难点寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题1细胞信号转导及其靶向抗癌药1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组蛋白酪氨酸残基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白酪氨酸残基上，使其磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列生物效应影响细胞的增殖、分化。PTK的过度表达与肿瘤的生成相关。因