Meta 分析-基础篇完整版

Meta分析—基础篇ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIREMEDICALWORLD

1989年一项震惊整个医学界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):20%werebeneficial

(有效:疗效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或疗效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏随机试验证据)

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989

医学研究中一项很主要也很基本的工作就是对以往的研究进行分析综合。医学科学的飞速发展带来了医学文献的激增，为同一研究目的所进行的医学研究，全世界范围内可能有几十个，上百个，而且在研究对象、研究设计、暴露或干预措施、结局变量、样本含量、研究开展的时间等多个方面并不完全相同，研究结果也不完全一致。

如何对这些研究结果进行分析综合？

近二十年来，一种对以往的研究结果进行定量综合的新的统计学方法—meta分析在医学研究领域得到了广泛应用，meta分析及相关的统计学方法研究也成为生物统计学领域一个有影响的分支。内容提要简介步骤统计方法和模型选择Meta分析的偏倚Meta分析存在的问题简

介简介循证医学（evidence-based

medicine，EBM）：

顾名思义即为“以证据为基础的医学”，是指有意识地、明确地、审慎地利用当前的最佳证据制定有关的诊疗决策方案。更简单一点说，循证医学就是将医学文献库等的最佳研究证据应用于病人，使每一个病人都能获得当前最佳的治疗与照顾。

最佳的医学科研证据、临床经验和病人的意见是实施循证医学的三大基本要素。简介Meta分析，由Beecher于1955年最先提出，Glass于1976年首次命名，并定义为：Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings。开始时仅用于随机对照实验研究，发展为可用于任何实验研究和观察性研究，由定性研究发展为定量研究。简介－定义Meta分析，又称荟萃分析或汇总分析、元分析，它是对相同目的的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法。其所利用的数据主要是文献报告上的统计分析结果，如P值、OR值、相关系数等，故又称为文献资料统计结果的再分析。已成为循证医学对文献资料进行系统综述的基本统计方法，可定义为数量化的严格综述。传统文献综述定性分析为主；依赖于综述者的主观分析；复习文献时缺乏共同的原则和步骤。Meta分析定量分析；提供客观的综合方法；系统、全面的文献检索。简介—文献综述与Meta分析的区别

Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希腊词是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。目前，国外文献常常将系统评价与Meta-分析交叉使用。

狭义：只是一种定量合成的统计处理方法。系统评价与Meta分析的关系系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价综述Meta-分析系统综述简介－目的1、增大样本量，增加统计学检验效能；

很多时候，单个研究结果“没有统计学意义”并不等于处理无效，有可能是样本量偏小，检验功效较低，因而得到的结论也不可靠。利用meta分析将同类研究结果进行定量综合，能达到增大样本量，改进和提高检验功效的目的，一些相对较弱的效应也能显现出来。简介－目的2、定量估计研究效应的平均水平；

当多个同类研究的结果在程度和方向上不一致时，用meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至互相矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，而且使效应估计的有效范围更精确。简介－目的3、评价研究结果的不一致性；

因研究水平、研究对象、试验条件、样本含量等不同，多个同类研究的质量可能有较大差异。通过meta分析，可以揭示单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。另一方面，如果纳入meta分析的多个研究的同质性很好，meta分析得到的结论就具有一般性意义。简介－目的4、通过亚组分析，得出一些新的结论；

单个研究受样本含量所限，如果进行亚组分析，往往会得出不准确甚至错误的结论。将纳入meta分析的多个同类研究按一定的协变量分组后作分层或亚组分析，探讨meta分析结果和这些协变量的关系，增加meta分析结论的针对性和说服力，提高亚组分析的统计学检验功效。简介－目的5、寻找新的假说和研究思路。

通过Meta分析，可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。简介－基本思想

按研究计划收集同一研究目的的单个试验研究或观察性研究的统计量，如

t、u、F、r、

2、OR值等进行综合加权，估计合并后的平均统计量，从而得出较为可靠的结论。backMeta分析的步骤提出问题收集和评价文献数据分析结论与讨论文献检索研究质量评价和文献的选择提取、整理数据合并效应敏感性分析、发表偏倚报告和解释结果得出结论异质性检验亚组分析局限性的讨论拟定研究计划1、提出问题，拟定研究计划；2、收集相关文献（全面、系统）；3、选择符合要求的纳入文献；4、提取纳入文献的数据信息；5、纳入研究的质量评价；6、资料的统计学处理；⑴★齐性检验（异质性检验）⑵计算合并后综合效应的大小7、敏感性分析；8、结果的分析与讨论。步骤－1.提出问题，拟定研究计划要求：简单、扼要、明确

一个好的问题应包括四个关键因素：研究对象干预措施或暴露结局指标研究设计

例如：乙肝疫苗阻断乙型病毒性肝炎母婴传播效果的随机对照试验的meta分析。采用多种检索工具，尽可能收集所有相关文献。应事先制定一个收集文献的策略，例如可从以下几个方面收集临床试验：计算机检索:TheCochraneLibrary、Pubmed及中文医学文献数据库等。人工检索查阅学术会议论文集由国际、国内的临床试验资料库提供资料由药厂提供资料从临床试验研究者或其他人员获得信息。注意：除了收集已发表的文献外，还应当收集未发表的资料

以避免“发表偏倚”。步骤－2.收集相关文献步骤－3.选择符合要求的纳入文献常用于确定纳入标准的因素有：研究设计类型：RCT，病例对照，队列研究，横断面资料病人种类干预措施判定疗效的指标研究时间文献发表的语种步骤－4.提取纳入文献的数据信息确定了纳入的研究后，需要对各研究资料进行提取。可设计一个统一的表格用于收集记录各种信息及数据。包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小、干预措施、结果等。在资料提取的过程中应注意两个问题：1）有时在发表的文章中缺乏所需要的数据，这时需要与原作者联系获得；2）为了避免偏倚，确保质量，应由两人独立按选择标准进行资料提取，然后对提取的资料进行比较核对。

步骤－5.纳入研究的质量评价如果将质量不同的试验结果进行合并分析，可能会得出错误的结论。判断研究

“质量”的好坏的依据：该研究的设计和实施中可能防止产生系统误差(偏倚)的程度。目前尚无统一的标准用于试验研究的质量评估，以下几个方面的评估是最基本的：受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)RCT质量评价的Jadad

量表盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不详试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)步骤－6.资料的统计学处理效应值－－定量和定性异质性检验固定效应模型和随机效应模型森林图效应值的检验和可信区间步骤－7.敏感性分析比较两种不同方法对相同试验进行的Meta分析是否会得出不同结果的过程，称为敏感性分析。目的：了解系统评价的结果是否可靠。通过分组（如按研究类型、质量、发表年份等进行分组）进行分析；也可对同一组资料采用不同的统计方法进行分析以观察结果的变化。

如敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果可信，否则下结论时应谨慎。步骤－

8.结果的分析与讨论对发表偏倚的识别，漏斗图，失安全数计算等说明根据所包括的研究是否能够作出某一疗法是否有效或某种因素是否为危险因素的结论；是否可以在临床实践中推广；如果现有资料尚不足以下结论，那么可看出什么趋势？提出是否应该进一步研究的建议。

back统计方法和模型选择统计方法和模型选择1、离散型变量资料的meta分析方法

⑴RR（固定、随机效应模型）⑵OR（固定、随机效应模型）2、连续型变量资料的meta分析方法

⑴固定效应模型⑵随机效应模型离散型变量资料效应测量值不同：

这里以RR,OR值分别进行举例说明离散型变量资料-RR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用频数表MantelHaenszel法Mantel

Haenszel法

（RR）MantelHaenszel法

（RR）倒方差法(InverseVarianceMethods)(RR)问

题：各研究间同质假定是否成立呢？

如果不成立，那怎么办？异质性检验重要性

Meta分析重要的环节目

的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性

产生异质性的原因

研究设计不同

试验条件不同

试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同

协变量的存在注

意

资料的“可合并性”异质性检验

（heterogeneitytest）异质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。异质性与合并效应评价同样重要。同质性评价需回答两个问题:

是否存在异质性?

如何解释和处理异质性?异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归图８-1Meta分析中异质性资料处理的方法异质性检验Q检验：倒方差法和Mantel-haenszel法都用该算法

（这里由于合并效应值估计会有差异，虽然权重系数都为倒方差法的系数，其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也会不同）

异质性检验H和I2统计量:

通过对统计量Q进行自由度（文献数）的校正

H值为1表示各研究间无异质性，若H>1.5提示研究间存在异质性，H<1.2则提示可认为各个研究是同质；统计量I2值＝0表明各研究同质，>56％提示研究间存在异质性，<31％则提示可认为各个研究是同质。随机效应模型DerSimonianandLaird随机效应模型DerSimonianandLaird实例1：

RR为效应测量值

方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用频数表MantelHaenszel法back离散型变量资料-OR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3：Peto法方法4:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）方法7：直接用频数表MantelHaenszel法离散型变量资料-OR离散型变量资料-ORMantelHaenszel法，倒方差法，随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值和基于倒方差法Q值）等都与RR值计算一致；

这里主要介绍Peto法Peto法Peto法Peto法Peto法是有偏估计，只适用于OR值接近1的时候，在大于5或小于0.2时是有偏的，必须采用其他方法。实例1：OR为效应测量值

方法1：MantelHaenszel法；方法2：倒方差法；方法3：Peto法方法4:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）；方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值）；方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）；方法7：直接用频数表MantelHaenszel法back连续型变量资料效应测量值不同：

加权均数差（WMD），标准化均数差（SMD）为效应值

连续型变量资料方法1：WMD为效应值的倒方差法方法2：WMD为效应值的随机模型方法3：SMD为效应值的倒方差法方法4：SMD为效应值的随机模型加权均数差（WMD）为效应值加权均数差（WMD）为效应值H和I2

的计算与上述方法一样异质性检验：WMD效应值－随机效应模型SMD为效应值SMD为效应值SMD为效应值—随机模型实例3--定量结局方法1：WMD为效应值的倒方差法方法2：WMD为效应值的随机模型方法3：SMD为效应值的倒方差法方法4：SMD为效应值的随机模型图1乙肝免疫球蛋白对宫内感染的影响

图2铅对男性血清FSH水平的影响

backMeta分析的结果还可以森林图的形式直观的进行表达，如下图：

森林图的直观解释

研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计))实例4近年来，参麦注射液被广泛应用于治疗慢性肺心病，并有大量临床试验验证其疗效及安全性。本研究旨在对参麦注射液治疗慢性肺心病的随机对照试验进行系统评价，以期为临床应用提供科学依据。文献筛选分析流程表4-1参麦注射液治疗慢性肺心病的20个纳入研究的特征标红线为p>0.05表4-220篇纳入研究的RCT文献质量评价组别有效无效合计有效率%参麦组3243688.00对照组24103470.59合计561470RR1=0.88/0.7059=1.25RR95%CI:0.98—1.61p>0.05表4-3第1个研究的结果第1个研究的计算：异质性检验结果提示各研究间同质实例4Meta分析结果此处的weight已作归一化处理Meta分析的偏倚Meta分析的偏倚Meta分析本质上是一种观察性研究，在meta分析的各个步骤中均有可能产生偏倚。定义：指在资料收集、分析、解释、发表和综述时产生的系统误差，使研究结果与真实值出现倾向性的差异，从而导致错误的结论。Meta分析的偏倚分类－1抽样偏倚：查找相关文献时产生的偏倚。包括：发表偏倚：研究结果没有统计学意义或无效而不发表文献所致。索引偏倚：数据库中数据标引不准确使相关文献未被检出的偏倚。查找偏倚：检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献。英语语种偏倚等。

Meta分析的偏倚分类－2选择偏倚：

根据文献纳入和剔除标准选择符合meta分析的文献时产生的偏倚。

主要有纳入标准偏倚和选择者偏倚等；Meta分析的偏倚分类－3研究内偏倚：在资料提取时产生的偏倚。包括：提取者偏倚：

meta分析者从纳入的研究中提取的数据信息不准确产生。研究质量评分偏倚：

对纳入研究质量的评价不恰当或不够充分、不够全面产生。报告偏倚等。Meta分析的偏倚发表偏倚的估计方法：1、漏斗图法2、线性回归法3、秩相关检验4、失安全数漏斗图法

是最常用的用于判断是否存在发表偏倚的方法。基本思想：

每个纳入研究的效应值的精度随该研究含量的增加而增加。以效应大小为横坐标，以样本含量为纵坐标作散点图，如果没有发表偏倚，理论上纳入meta分析的各个独立研究效应点估计在坐标轴上的集合应该呈一倒置的漏斗形（即漏斗图上的点是围绕研究效应点估计的真实值对称地散开，且小样本研究的结果离散程度较大，散开在底部，随样本含量增加，标准误减少，研究精度增加，散点趋向密集，故集中在一个较窄的范围内）。如果漏斗图不对称或不完整，则提示可能存在发表偏倚。上图为模拟研究得到的漏斗图，左边的漏斗图基本对称，提示没有发表偏倚；右边的漏斗图明显不对称，提示可能存在发表偏倚。图8-3针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析

如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图)样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内漏斗图法的优点：简单易行漏斗图法的缺点：

只能对结果作定性判断，比较粗糙。back失安全数：由Rosenthal在1979年提出，也是评估发表偏倚的一个有用指标。是指当meta分析的结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，可计算最少需要多少个未发表的研究（通常是没有统计学意义的阴性结果）才能使meta分析的结论逆转。意义:失安全数

大,说明Meta分析的结果越稳定,结论被推翻的可能性越小，反之亦然。backMeta-analysis存在的问题Meta-Analysis自70年代末被提出以来，它作为一种研究分析方法在国外已较为广泛的应用。但Meta-Analysis的应用也存在以下问题：1．应用不同的研究报告得出全面的结论，即苹果和桔子的问题(applesandorangesproblem)，对此，Glass解释说，尽管有些研究从条件上来说存在不同，但它们常含有适合聚类的同质性。Meta-analysis存在的问题2．Meta-Analysis所接纳的研究报告中，质量高低不同。Glass说，meta-analysis应包括所有研究报告，因为meta-analysis就是要通过检查各个研究的特殊点去寻就解释矛盾的结果。

3．Meta-Analysis只选择已发表的研究报告，既众所周知的“出版偏倚”(publicationbias)。这一问题已成为的大家的共识。Meta-analysis存在的问题4．关于相关数据(non-independentdata)的处理，当一项研究报告中有一个以上指标而不去考虑指标间的相关性进行统计分析时，就违背了参数统计学的原则。因此，在使用相关数据做meta-analysis分析时须小心，否则就要使用非参数统计方法。Meta-analysis存在的问题5．meta-analysis多用于评价一种干预措施相比另一种对照措施之间的相对效果，当两种干预措施直接点对点（head-to-head）比较的试验证据无法获得而要比较其相对效果时，（即间接证据）如比较干预措施A和C的相对效果，而文献报道仅有Avs.B、Cvs.B的试验证据，传统的Meta分析就无法获得Avs.C的相对效果间接估计值。

累积分析是将研究资料作为一个连续的统一体,每当新的试验做完后,即可进行一次Meta分析,它继承了传统Meta分析的优点,同时又具备了新的特点。传统的Meta分析只对各研究做一次综合分析,能综合地反映研究结果,却不易辨明先前各研究结果对综合结果的影响而累积Meta分析,由于每次研究加人后,重复一次Meta分析,将按一定的顺序排列累积的结果,用图表示,可以反映研究结果的动态变化趋势,而且用于评估各研究对综合结果的影响。累积META分析简介：诊断试验的Meta分析简介

诊断试验Meta分析的目的与其执行方案，与前面提到的临床试验的Meta分析相似，但也存在一些特殊的问题。首先，诊断试验的性能不仅由灵敏度决定，也由特异度决定，诊断试验Meta分析同时需要考虑两个指标。第二，需要同时考虑灵敏度与特异度，如果分别对灵敏度与特异度加权，然后采用一般的平均率进行Meta分析，将会失去灵敏度与特异度间的非线性关系。由图中

可以看出，平均灵敏度与特异度对于诊断试验Meta分析不起作用。图中六个点是六个研究的灵敏度与特异度的观察值，实线是其相应的ROC曲线。当我们不考虑其内部关系，取这六个点的灵敏度与特异度的平均，获得平均点“+”，该点不在ROC曲线上。该图提示，采用传统的Meta分析，分别分析灵敏度与特异度，获得的综合特征并不属于该诊断试验。造成以上矛盾的原因是由于由于灵敏度与特异度间的非线性关系，任何使灵敏度与（1－特异度）间的成线性的变换，将有助于简化诊断试验的Meta分析，SROC方法就是其中的一种方法。真阳性率(truepositiverate，TPR)，也称灵敏度，是病例被正确诊断为阳性的概率，即：TPR=a(a+c)(1−TPR)=c(a+c)为假阴性率或漏诊率。假阳性率（falsepositiverate，FPR），也称为误诊率，它等于（1-特异度），是对照被错误诊断为阳性的概率，即FPR=b(b+d)。

(1−FPR)=d(b+d)为真阴性率或特异度。SROC分析

为了评价一个诊断试验（diagnostictest）的准确度，首先需要知道受试者的真实分类情况，即哪些属于对照组，哪些属于病例组，常采用金标准（goldstandard）试验划分受试者属于病例还是对照，医学研究中常见的金标准有：活组织检查、尸体解剖、手术探查和跟踪随访结果等。尽管金标准不需要十全十美，但是它们应比评价的诊断试验更可靠，且与评价的诊断试验无关。对于按金标准确定的二项分类总体，如病例与对照，采用诊断试验检测的结果分别写成阳性与阴性，资料可列成四格表形式。表中有四个可能结果，其中两个是正确的，即病例被诊断为阳性（真阳性，a）和对照被诊断为阴性（真阴性，d）；两个是错误的，即对照被诊断为阳性（假阳性，b）和病例被诊断为阴性（假阴性，c）。1、SROC直线回归模型的建立以D为应变量，S为自变量，使SROC曲线在（S,D）平面变成了一条直线，建立SROC直线回归模型为：Dˆ=A+B×S令：式中D为对数优势比，其优势比表示病例组中阳性结果的优势（真阳性率与假阴性率之比）与对照组中阳性结果的优势（假阳性率与真阴性率之比）的比值。D值的大小与选择的诊断界点有关，表达了诊断试验的“判别”能力。S表示区分诊断试验是否为阳性的阈值，当灵敏度和特异度相等，即真阳性率与真阴性率相等时，可得S=0；在此基础上增加灵敏度或降低特异度有S>0，为正值；降低灵敏度或增加特异度则S<0，为负值。A为直线回归模型的截距项，是S=0，即灵敏度等于特异度时的对数优势比。B为回归系数，反应了对数优势比（D）依赖于阈值（S）的程度，如果回归系数为0或与0的差异无统计学意义，则可采用截距项A作为多个原研究的公共对数优势比。2、SROC直线回归模型参数的求解

一般最小二乘法

一般统计学教材均有这种方法，其基本思想是使实测值与估计值之差（残差）的平方和最小，求解参数A与B。该方法的缺点是没有充分考虑原研究的样本含量大小问题。加权最小二乘法

为了利用原研究的样本含量大小的信息，可采用对数优势比D的方差的倒数为权重，采用加权最小二乘法进行分析。加权最小二乘法的基本思想是使经权重加权的残差平方和最小求解参数。如果用a、b、c、d分别表示真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数（见表1），权重记为W，则权重即方差的倒数可表示为：W=[var(D)]-1=(1/a+1/b+1/c+1/d)−1稳健法

以S为横轴，D为纵轴，可将各研究的（S，D）散点描在坐标中。用两条竖线将（S，D）散点分成三组，并使两条竖线之间、及左右侧的散点各占1/3。

采用下列公式可计算回归参数A与B：3.SROC曲线回归方程的建立无论采用哪种方法求得回归参数A、B，均可建立SROC曲线的回归方程为：对于