第十一章 抗原的加工与递呈

第十一章抗原的加工与递呈

AntigenProcessing&

Presentation

TcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensANTIGENPROCESSINGYTMHCdirectstheresponseofTcellstoforeignantigensYTAgYTAgAntiresponseNoantiresponseMHCantigensPRESENTforeignantigenstoTcellsCellsthatpresentantigenareANTIGENPRESENTINGCELLSYTYTYTYTYBlockinganti-MHCantibodyYYYAgB细胞浆细胞AbAPCTh细胞Ag肽-MHC分子T细胞Tc细胞Contents

抗原递呈细胞抗原加工递呈途径第一节抗原递呈细胞

AntigenPresentingCells基本概念抗原递呈细胞一、基本概念抗原加工与递呈（Antigenprocessingandpresentation）抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC结合的肽的过程。抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。Influenzavirus内源性抗原（endogenousantigens）指细胞内产生的蛋白质抗原细胞产生的自身固有蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原有核细胞内加工，由MHCⅠ分子递呈M

M

M

M

Listeria外源性抗原(exogenousantigens)指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原细胞摄入的各种病原体和疫苗在吞噬体和内体中生长的病原体摄入的自身蛋白抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈二、抗原递呈细胞抗原递呈细胞

(antigenpresentingcell，APC)能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞）的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突状细胞、成熟B细胞等广义APC所有有核细胞表达MHCⅠ类分子专职APC(professionalAPC)MΦ，DC，B细胞等表达MHCⅡ类分子兼职APC(non-professionalAPC)内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等某些因素刺激后表达MHC-Ⅱ类分子1、树突状细胞

（dendriticcell,DC）典型树突状形态功能最强的APCDC分类根据起源淋巴系DC滤泡DC(FDC)髓系DC（CD11c+）郎格汉斯细胞(LC)并指状DC(IDC)并指状树突细胞滤泡状树突细胞B细胞未成熟DC和成熟DC未成熟DC(ImmatureDC)皮肤、胃肠道、呼吸道等上皮内及实质器官间质内摄取抗原并迁移至引流淋巴器官胞饮（吞饮）受体介导内吞吞噬弱表达低水平的MHC分子、协同刺激分子和粘附分子成熟过程中的重要变化:表达趋化因子受体，获得向引流淋巴结迁移的能力加工递呈抗原，表达大量肽-MHC复合物协同刺激分子和粘附分子表达上调成熟DC(MatureDC)淋巴结，脾及派氏集合淋巴管高表达MHC分子、协同刺激分子及粘附分子很强的抗原递呈能力上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC2、巨噬细胞

(Macrophage,Mφ)来源、分布前单核细胞（骨髓）单核细胞（血液）巨噬细胞（组织器官）单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）单核巨噬细胞功能吞噬消灭病原体加工递呈抗原，激发特异性免疫应答免疫应答的效应细胞MΦ摄取抗原途径胞吞作用吞噬吞饮受体介导内吞模式识别受体

（patternrecognitionreceptors，PRR）3、B细胞B细胞摄取抗原途径加工递呈可溶性抗原BCR介导内吞特异性高效性第二节抗原加工递呈途径

AntigenProcessingandPresentationPathways

MHCⅡ类途径

MHCⅠ类途径非经典途径概述T细胞不能直接识别游离蛋白Ag，只能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物YThesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayusedYCytosoliccompartmentEndogenousprocessing(Viralantigens)VesicularCompartmentContiguouswithextracellularfluidExogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens)INTRACELLULARREPLICATIONEXTRACELLULARORENDOSOMALREPLICATIONYEliminatedby:Killingofinfectedcellsby

CTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSINGYEliminatedby:AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercells

thatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSINGAntigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctionsENDOGENOUSPATHOGENSEXOGENOUSPATHOGENS一、外源性抗原加工递呈途径ExogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclassⅡpathway

外源性Ag经MHCⅡ类分子递呈阶段：外源性抗原的摄取、加工MHCⅡ类分子的合成及转运MHCⅡ类分子荷肽递呈给CD4+T细胞MHCⅡ类途径1、外源性抗原的摄取、加工处理Uptakeanddegradationofexogenousantigens

APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体Ag被蛋白酶降解成Ag肽抗原加工区室（compartments）YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakeofexogenousantigensAPC以胞吞作用摄入Ag，形成内体EndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH2、MHCⅡ类分子的合成及转运BiosynthesisandtransportationofMHCclassⅡmolecules

粗面内质网中MHCⅡ类分子合成与Ii链结合成(αβIi)3复合物Needtopreventnewlysynthesised,selfproteinsfrombindingtoimmatureMHC

InvariantchainstabilisesMHCclassIIbybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeIntheEndoplasmicReticulumMHCclassIImaturationandinvariantchainConception

Ⅰi链

Ⅰa-associatedinvariantchain，Ⅰa分子相关的不变链协助Ⅱ类分子折叠和装配阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合引导Ⅱ类分子进入内体StructureofinvariantchainThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplexCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)ApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsiteCLIPofinvariantchain

and

b

chainsofMHCclassIImoleculesCLIPConceptionCLIP

ClassⅡ-associatedinvariantchainpeptide，Ⅱ类分子相关的不变链多肽

Ⅰi链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构能与所有MHCⅡ类分子抗原结合槽相结合3、MHCⅡ类分子荷肽Peptide-loadingofMHCclassⅡmolecules

Ⅰi链引导下Ⅱ类分子进入内体(MⅡC)

Ⅰi链降解，Ⅱ类分子肽结合槽中保留CLIPHLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离HLA-DM编选，高亲和力肽与Ⅱ类分子结合——Ag肽-MHCⅡ类分子形成EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesiclesRemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?CompetitionbetweenlargenumberofpeptidesHLA-DMcatalysestheremovalofCLIPMIICcompartmentHLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanismSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DRConceptionMⅡCM