四逆散研究进展

四逆散研究进展

柴胡、桔梗、白芍和甘草。最初出现在《张仲景的伤寒论》第318条中。原文：“少阴病、四逆、咳嗽、心悸、小便、腹痛、排水困难、严重腹泻”。”该方具有透邪解郁、疏肝理气的功效,现收于卫生部药品标准中药成方制剂第九册(WS3-B-1724-94),临床主要用于胃肠道疾病、肝胆疾病和妇科疾病等。本方仅四味药,但选药精炼,配伍严谨,被后世赞誉为疏肝之祖方,历来备受医家青睐;而四逆散类方多达456首,功用12种之多。笔者对有关四逆散的研究进展作一综述,并提出存在的问题,以期为四逆散的临床应用和研究开发提供参考。1植物抗氧化药物及药-植物酚四逆散中柴胡的主要有效成分为五环三萜类柴胡皂苷a-f和挥发油,具有镇静、解热镇痛、抗炎和免疫调节等功能;白芍中含有丰富的单萜苷类化合物,以芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷和氧芍药苷等为主,具有多途径抑制自身免疫反应,以及抗炎、止痛、保肝和抑制自身免疫等多种药理作用;枳实主要含有黄酮类、生物碱类、挥发油类等成分,具有调节肠胃运动、调节子宫功能、升压、强心、抗氧化、抗菌、镇痛、抗血栓等药理作用;甘草的活性成分是三萜皂苷和黄酮类化合物,具有抗溃疡、抗炎、解痉、抗氧化、抗病毒、抗癌、抗抑郁、保肝、祛痰和增强记忆力等多种药理活性。四逆散化学成分的研究主要集中在单味药有效成分的分离与鉴别,有关复方的研究未见报道。2临床应用作用药理作用和临床应用是目前四逆散复方的主要研究内容。其中药理作用包括保肝作用、降血脂、改善动脉硬化、增强胃肠推进功能、增强免疫功能、抗休克作用、催眠作用、解痉作用和改善微循环等,临床应用为胃炎、肠易激综合征、胆管疾病、肠道疾病、肝脏疾病、妇科疾病等。2.1逆散的临床应用黄献华等将120例非酒精性脂肪性肝病患者随机分为2组,治疗组60例采用四逆散加味合用多烯磷脂酰胆碱治疗,对照组60例单纯采用多烯磷脂酰胆碱治疗。在2组患者治疗前后分别观察临床症状,检测血胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及血黏度。结果治疗组总有效率为91.67%,对照组总有效率为85%,治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。彭汉光等采用复合致病因素造成大鼠脂肪肝模型,以加味四逆散为治疗组,脂必妥片为对照组,研究加味四逆散对脂肪肝大鼠肝组织PPARαmRNA表达的影响。结果加味四逆散能增加脂肪肝大鼠肝组织PPARαmRNA的表达,提示加味四逆散促进PPARαmRNA表达可能是临床治疗脂肪肝的重要机制之一。龚时贤采用四逆散合用茵陈和薏苡仁治疗乙型肝炎42例,结果总有效率为90.5%,提示本方有化湿解毒、疏肝理气的功效,对治疗乙型肝炎有较好疗效。郑秀英等将功能性消化不良患者分为2组:治疗组采用四逆散加味,对照组用西沙必利,2组均治疗4周。结果治疗组40例总有效率98%,对照组26例总有效率77%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。王梦等采用应激性胃溃疡试验、胃排空试验、小肠推进试验、醋酸扭体试验和戊巴比妥钠阈下催眠试验观察四逆散提取物的作用。结果四逆散提取物具有抗大鼠水浸应激性胃溃疡作用,能促进小鼠胃排空和小肠推进功能,并具有减少醋酸致小鼠扭体反应及增加戊巴比妥钠阈下剂量小鼠入睡数的作用。提示四逆散提取物具有抗溃疡、增强胃肠动力、镇痛和催眠作用。Yu等将47例便秘症为主的肠易激综合征患者随机分为治疗组(n=24)和对照组(n=23),另外选择健康组(n=22)。治疗组给予四逆散制剂,对照组给予西沙必利,治疗时间8周,以症状评分和直肠测压为指标。和健康组比较,治疗前治疗组的直肠感觉阈值、直肠最大耐受容积显著降低(P均<0.05),治疗后均提高(P均<0.05),治疗组的总有效率优于对照组(P<0.05),而复发率低于对照组(P<0.01),提示四逆散对便秘为主的肠易激综合征有较好疗效。卢健等采用免疫法造模溃疡性结肠炎(UC)大鼠,以一般状况、结肠组织大体情况、结肠组织病理变化、胸腺指数、脾脏指数和结肠组织核因子-κB(NF-κB)活性作为指标。结果显示四逆散及其不同配伍能显著降低结肠损伤程度(P<0.01),提高模型大鼠的胸腺指数(P<0.05)与脾脏指数(P<0.01),降低NF-κB活性。故认为四逆散能够干预实验性UC,其作用可能是通过刺激免疫器官分泌免疫细胞,抑制NF-κB的激活来实现的,四逆散全方作用最为理想。林华将慢性胆囊炎患者分为2组,治疗组用四逆散合用茵陈治疗,对照组用阿托品或山莨菪碱肌注,50%硫酸镁30mL口服。结果治疗组总有效率为91.7%,对照组为79.2%,2组比较有显著性差异(P<0.05)。2.2小鼠脑皮质-氨基丁酸a受体的相关因素李廷利等研究认为四逆散能明显延长阈上剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间,缩短入睡潜伏期,增加阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠入睡率。四逆散上调小鼠大脑皮质γ-氨基丁酸A受体的αl和α5亚单位的mRNA表达,依赖于5-羟色胺的存在,适当增加NO含量、降低小鼠全脑的SP(P物质)、IL-lβ和TNF-α,通过以上多靶点作用机制改善睡眠。Wang等将四逆散用于慢性束缚应激模型,利用水迷宫实验测定小鼠空间学习记忆能力、冲动行为和体质量,结果显示四逆散抑制冲动行为,逆转慢性束缚应激诱导的损伤,发挥慢性束缚应激模型的治疗作用。2.3乳腺癌增强增生症肝失疏泄在妇科疾病病机中有着广泛的病理基础,疏肝调肝为妇科疾病治疗的基本法则,而疏肝条肝基础方四逆散不失为治疗妇科疾病的基础方。杨晓虹报道采用四逆散治疗痛经、月经不调、经期诸症和急慢性盆腔炎获得成功。林振文等用四逆散加减治疗乳癖(即乳腺小叶增生症)1~3个疗程,结果显效(症状及肿块消失)268例,有效49例,无效33例。段爱英等采用四逆散加味治疗76例不孕症患者,总有效率84%,提示四逆散具有促进排卵、促使受孕的作用。3逆散规划设计及应用四逆散的主要化学成分为苷类和黄酮类,故提取以水提为主,精制用大孔树脂富集。而分析方法常用薄层色谱法鉴别和高效液相色谱法测定有效成分含量。陈超超等采用高效液相色谱法,以芍药苷、柚皮苷、甘草酸单铵盐及柴胡皂苷a含量和出膏率的综合评分作为评价指标,比较按古代方剂、日本标准煎剂、传统经验、医院煎药规定以及制备中药颗粒不同煎煮方法制备的四逆散煎剂。结果显示按传统经验煎煮方法所制的四逆散煎剂综合评分最高。李春成等应用大孔吸附树脂纯化四逆散的水煎液,从主要成分含量、指纹图谱、总固形物得率、除杂试验等多角度不同层次比较分析不同纯化产物与活性部位成分群的相似度和纯化效果。结果表明HP20大孔吸附树脂对该复方的活性成分分离效果好,吸附容量大,易洗脱。刘海等采用醇沉、陶瓷膜超滤、大孔树脂吸附3种方法精制四逆散水提液,以4种有效成分保留率等为指标,对各方法精制效果进行对比。超滤法对柴胡皂苷a保留效果较好,醇沉法保留芍药苷和柚皮苷优势明显,大孔树脂吸附法则能很好地保留柴胡皂苷a和柚皮苷。刘友平等采用薄层色谱法对四逆散颗粒制剂中柴胡、白芍、枳实、甘草进行了定性鉴别;采用反相高效液相色谱法对制剂中白芍所含芍药苷进行了含量测定。王跃生等选取芍药苷作为四逆散中各成分的参照“内标”,在不同的波长下测定各成分相对于内标成分的校正因子,利用校正因子和芍药苷对四逆散中柚皮苷、橙皮苷、甘草酸和新橙皮苷进行测定,通过比较外标法与内标多控法测定的结果,表明内标多控法对中药复方多成分质量控制是可行的、实用的。4复方配伍对形成基因型别生物利用度的测定刘东锋等比较中药复方四逆散中芍药苷与其单体形式之间药动学行为的差异,结果发现复方配伍后芍药苷的生物利用度显著降低。提示芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用,还存在经肠道菌群和肝药酶作用后的活性代谢物,配伍组方后其他化学成分促进了芍药苷的代谢转化。5离技术和波谱分析技术由以上国内外研究现状可以看出:①对四逆散的研究主要在药理作用和临床应用方面,而且仅对药物进行简单的煎煮后给药,尚未见其有效成分的进一步精制的研究,因此将其利用现代色谱分离技术(硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、制备薄层色谱和制备高效液相色谱等技术)和波谱分析技术(1H-NMR,13C-NMR,2D-NMR,MS,IR,UV等技