轻中度多边梗塞性痴呆认知障碍的博纳德治疗

轻中度多边梗塞性痴呆认知障碍的博纳德治疗

众所周知，完善脑瘫患者的认知功能对脑瘫治疗的研究具有重要的战略意义。在所有吞咽困难的临床试验中，评估患者认知损害的改善程度是试验设计师应考虑的主要内容。由于病因与发病机理的不同,对AD与VaD的治疗策略与药物选择必然存在差异,因血管性痴呆发病机制复杂,病理改变以脑血管病变后引起特定神经组织结构损伤而导致记忆、认知等脑功能障碍而表现为痴呆状态。对于VaD和或AD记忆和认知障碍的治疗,80年代常选用扩张脑血管、降低脑血管阻力药物或改善脑的氧利用率的药物,如喜得镇、尼莫地平、都可喜等;90年代,常用脑组织代谢改善药物和血液流变性改善药物,如吡拉西坦、回拉西坦、丙戊茶碱、已酮可可碱等;随着人们对记忆和认知功能障碍的进一步认识,目前胆碱脂酶抑制剂对痴呆患者认知功能的疗效已得到临床医师越来越多的认可与重视。由于VaD认知损害因复杂的病理机制所致,通过单一的治疗策略并未能产生令人满意的临床疗效,这也正是目前VaD临床治疗所面临的挑战,因而寻求VaD最佳的治疗药物与方法仍然具有重大研究价值与意义。已有研究者建议对于改善VaD患者认知功能,联合用药也许能产生最大的治疗效果。本文作者也认为对于其复杂的发病机理,只有同时通过多靶点、多途径的作用才有可能产生最佳的治疗效果,这正是本次研究选用中药复方博纳德治疗MID患者认知障碍的意义所在。博纳德是本课题组在王永炎院士指导下,经多年人体和动物实验筛选而研制的中药复方制剂,具有补肾益精为主,兼有平肝化痰通络等功效。实验证明其对东莨菪碱造模小鼠、D一半乳糖所致衰老小鼠和老龄鼠的记忆障碍有非常显著的改善作用,能显著改善老年前期及老年人记忆功能,提高老龄小鼠脑组织胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性及乙酰胆碱(Ach)含量、降低乙酰胆碱酯酶活性(AchE)。本次临床实验根据博纳德处方的功效主治,选择多发梗塞性痴呆(轻中度)为对象,以英国Bristol最新神经心理学检查成套量表作为观察认知功能变化的工具,进行了6周的临床试验。现将结果报告如下。1数据收集1.1两组患者年龄与冠心病情况比较全部病例均选自1999年2月～1999年10月北京中医药大学东直门医院老年病科门诊和住院病人,总病例数40例,其中治疗组25例,男性17例,女性8例,年龄为(67.12±6.50)岁,病程为(37.83±13.75)d;对照组15例,男性9例,女性6例,年龄(68.60±6.23)岁,病程为(38.57±16.41)d。两组间年龄与病程比较无显著性差异(P>0.05)。其中治疗组与对照组各有一例脱落,占总例数的2.5%。1.2诊断标准1.2.1认知障碍的表现等效采用美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-IVRAPA,1994)痴呆的诊断标准。①认知功能障碍表现在两方面,即记忆障碍与认知功能损害至少具备下列一项(失语、失用、失认、抽象思维或判断力损害)。②上述两类认知功能障碍明显干扰了职业和社会活动,或与个人以往相比明显减退。③不只是发生在谵妄的病程之中。④上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释(如抑郁症、精神分裂症等)。1.2.2评估脑瘫程度的标准如下等效采用临床痴呆评定表,CDR=0.5为可疑痴呆,CDR=1.0为轻度痴呆,CDR=2.0为中度痴呆,CDR=3.0为重度痴呆。1.2.3脑梗塞的损害参照NINDS-AIREN血管性痴呆诊断标准。即:①痴呆;②有脑血管病的证据(CT或MRI证实,局灶性体征、多发梗塞和腔隙性脑梗塞、重要部位的单一脑梗塞);③上述两种损害有明显的因果关系(在明确的卒中后3个月内出现痴呆;突然出现认知功能衰退,或波动样、阶梯样进行性认知功能损害)。1.3血管性痴呆症状①等效采用Hachinski缺血评分量表(HIS)区别血管性痴呆(VD)与阿尔茨海默(AD)病,评分≥7分者为血管性痴呆;5,6分为混合性痴呆;≤4分为阿尔茨海默病。②等效采用Cornell痴呆抑郁量表(CSDD)除外抑郁症;≥8分为抑郁症。1.4标准诊断标准①符合DSM-IV痴呆诊断标准;②符合NINDS-AIREN多发梗塞性痴呆诊断标准;③MMSE评分≤23分;④Hachinski缺血量表(HIS)评分≥7分;⑤痴呆程度评为轻度(CDR=1)和中度(CDR=2)者;⑥年龄≥60岁和≤80岁。1.5csdd患者的年龄、性别特点①Hachinski缺血量表(HIS)评分为5～6分的混合性痴呆和≤4分的AD;②痴呆重度(CDR=3.0)或有严重的神经功能缺损的患者,如各种失语、失认等;③Cornell痴呆抑郁量表(CSDD)>8分者;④合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发疾病、精神病患者;⑤年龄在60岁以下和80岁以上者;⑥对本药过敏者。1.6病例纳入试验因素①纳入后发现不符合标准或未按方案规定用药的病例,需予剔除。②纳入病例发生严重不良反应事件、出现并发症不宜继续接受试验、盲法试验中被破盲病例,自行退出或未完成整个疗程而影响疗效或安全性判断的病例,均应视为脱落。1.7已超过2．2评分的疗效①疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者,应中止试验;但已超过去1/2疗程者应统计疗效;②试验期间病人出现因认知损害加重引起的危险事件,应中止试验;但已超过1/2疗程者应统计疗效。2方法2.1两组治疗前后疗效观察单盲随机对照试验。将40例血管性痴呆患者抽签法随机分为治疗组(n=25)与对照组(n=15)。两组连续服药6周,在基线点(治疗前)和终末点(治疗后)观察各自疗效。两组治疗前两周开始停服一切中西促智药物直至疗程结束。2.2口服药物及剂量治疗组给予中药复方制剂博纳德,片剂,50片/瓶,院内制剂号:9907。每人3瓶,口服1片/次,3次/d。对照组予都可喜,片剂,40mg/片,30片/瓶,批号:9C0842,由法国施维雅药厂生产,上海福达制药有限公司分装。每人3瓶,口服,1片/次,2次/d。2.3服刑人员新需求分析采用修订的Bristol最新神经心理学评价量表评价患者的认知功能。Bristol最新神经心理学评价量表包括MMSE和WMS-R在内,由记忆、智能、语言、计算力/注意力、定向力、视空间能力、中枢执行功能、速度组成。由英国Bristol大学Frenchay医院老年医学部Wilcock教授提供,田金洲翻译并验证。2.4疗效评价标准按修订的Bristol最新神经心理测验指导手册,有2项或2项以上低于界限值者列入制定范围,其疗效采用尼莫地平法评分法:[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%,以百分数表示。评定标准:基本控制≥85%;显效≥50%;有效≥20%;无效<20%。2.5ows统计学处理使用SPSS8.0forWindows,对有关数据进行恰当的统计学处理。计量资料用χ2检验,前后配对资料用t检验,组间比较用独立样本t检验。3结果3.1人口统计表特征两组病人的年龄,性别比例,治疗前MMSE积分、智力总分、记忆总分;痴呆程度分级比例等均无差异(P<0.05);两组治疗前具有可比性。3.2mmse的表达治疗组在MMSE中的定向力、WMS-R中的自由回忆、语言和中枢执行功能中的阅读与颜色形状分类这四个单项上,治疗后较治疗前有显著的改善(P<0.05);在MMSE中的注意力和计算力、延迟记忆和语言这3个单项上,和MMSE总分及WMS-R总分治疗后较治疗前有非常显著改善(P<0.001)。结果见表1。3.3各项功能评分情况组间升高均值比较显示,两组除WMS-R中的数字广度均值有下降外,其它各项治疗后均值各有不同程度的升高;各项评分提高均值组间比较P值均大于0.05,显示两者在改善认知功能各单项功能得分升高值上无显著性差异。结果见表2。3.4两组速度、视空间能力评分比较见图1,图2。图1中均值的改变上,治疗组在总智力中的相似性、语言及中枢执行功能中的接受力、表达力、颜色形状分类以及速度、视空间能力的评分分别提高1.29,0.29,0.21,0.35,1.29和0.83。而对照组升高值均低于治疗组,分别为1.21,0.14,0.14,0.29,0.79和0.36。从图2不难看出,对韦氏记忆中的即刻回忆、延迟回忆、视觉记忆、自由回忆怪及识别力的提高均值,治疗组分别高于对照组1.32,17,0.33,1.25和0.31。3.5mmse评分尼莫地平评分法统计后所得结果见表3。可见治疗组对总智力、语言及中枢功能、速度和视空间能力的总有效率分别均高于对照组。总有效率在MMSE总分上两组相同。在收集病人的认知恶化百分率上,两组一般智力恶化率分别为4.2和0;总记忆力恶化率分别为4.2和7.1;语言及中枢功能分别为4.2与0;视空间能力分别为8.3和21.4;对照组在视空间能力和总记忆力的恶化百分率高于治疗组,而在MMSE和速度上,两者均未见有恶化。两组之间各项认知指标改善程度比较均无显著性差异(P>0.05)。4认知功能变化评价有调查研究显示,对于VD随机对照试验所选择的诊断标准,45%的临床医生选用HIS,35%的临床医生选用DSMCriteria,而对于MINDS-AIRENT和ADDTCCriteria的使用分别为7%和1%。这说明在既往的血管性痴呆研究中,尚缺乏现代诊断标准下的研究结果。本研究所用的诊断标准包括痴呆诊断、痴呆程度判定和MID诊断以及鉴别诊断时所采用的标准均为国际公认且应用最为广泛的版本。对病例的选择,亦采用严格的纳入标准、排除标准、病例的剔除和脱落标准以及中止试验标准。同时采用的认知评价量表为本组修订的Bristol最新神经心理学评价量表,对治疗前后认知功能作了详细的评价,具体包括定向力、即刻记忆、注意力和计算力、尽管记忆、语言、相似性、完成图画、视觉认知、自由回忆、识别力、视空间能力、速度以及接受力、阅读、表达颜色形状分类等语言中枢执行能力。这是我们首次试用于临床药理研究中的认知功能变化评价。对照药都可喜为烯丙三嗪和阿吗硷组成的复方制剂,主要应用于大脑功能不全所引起的智能损害,如记忆力、注意力下降等。有报道都可喜能改善老年认知障碍者的即刻回忆(指数范围)、视空间功能(积木图象)、注意和集中力(算术,Toulouse-Pieron试验)、精神运动操作(指语)、一般智能以及推理和判断(理解、词汇、信息和类比),其疗效明显优于安慰剂组。并且在法国一项多中心的对5361位病人的研究中,认为其最佳和常用剂量为每天2片,且具有好的耐受性,其改善认知功能的疗效已得到公认。而安理申虽然疗效较好,但其价格偏贵;本试验对照组未用安慰剂对照主要考虑到用药时间相对较短(观察时间仅为6周)、安慰剂治疗后会出现认知功能的暂时性改善(时间可能持续6周)。结果显示博纳德对MMSE中的定向力、WMS-R中的自由回忆、语言及中枢执行功能中的阅读、颜色形状分类有显著改善(P<0.05);对MMSE中的注意力和计算力、延迟记忆、语言有非常显著改善(P<0.001)。此外,博纳德在总体语言及中枢功能总分上具有显著性(P<0.05),MMSE总分及WMS-R总分上有非常显著性(P<0.001)。与对照组比较显示,博纳德在MMSE中即刻记忆与语言、WAIS-R中相似性、WMS-R中即刻回忆、延迟回忆、视觉记忆、自由回忆与识别力、语言及中枢执行功能中接受力、表达力与颜色形状分类以及速度、视空间能力等的评分升高均值上全部高于都可喜,但不具有显著性差异。可能与服药周期太短有关。对认知功能各单项进行尼莫地平评分法统计后,博纳德对相似性、完成图画、接受力、阅读及立方分析的基本控制百分比率均高于都可喜,但在注意力和计算力、延迟回忆、表达力、颜色形状分类上,