基于2-氯烟酸的苯酚缩合重排拉洛芬的合成

基于2-氯烟酸的苯酚缩合重排拉洛芬的合成

1非哌体类抗炎药的制备工艺氨基丙酸（5h-苯基）。是welfide公司(原吉福制药株式会社,现三菱制药)开发的非甾体消炎镇痛药物。千寿制药株式会社将其开发为滴眼剂,1988年在日本上市。普拉洛芬是丙酸类非类固醇抗炎药物,其作用机制为抑制环氧合酶(COX)活性,阻断二十碳四烯酸衍生物的合成,抑制前列腺素的合成,缓解炎症反应,属于非甾体抗炎药的一种,且它不像甾体类消炎药那样,会引起眼压升高。一般认为非甾体类抗炎药对减轻准分子激光角膜削术或位角膜镶术术后反应效果明确。目前国内尚无普拉洛芬完整合成工艺的报道,笔者根据文献[4~14],总结并设计了普拉洛芬的制备工艺路线。文献[4~8]报道中间体与甲醛/盐酸在氯化锌做催化剂的条件下进行了氯甲基化反应,再与氰化钾发生取代,产物的α-H与碳酸二乙酯发生亲核取代反应,最后经过水解得到。由于氯甲基化反应需要过量的盐酸、氯化锌和苛刻的工艺条件,收率较低,还产生大量的副产物,同时氯化锌和氰化钾的毒性给大生产带来很大的麻烦。笔者以2-氯烟酸为原料,在强碱环境下与苯酚缩合,然后通过多聚磷酸脱水,硼氢化钾还原,再经过酸性水解得中间体,将中间体与氯乙酰氯进行酰化反应后,在碱性条件下发生水解反应,再经过磺酰氯酰化,最终得到。该方法具有原料易得、反应条件温和、反应时间短、收率高、操作简便、安全性高、成本低等特点,适于工业化大生产。2实验部分2.1合成路径反应方程式如下。2.2仪器、试剂和仪器仪器:WRR熔点仪(上海光学仪器厂)、BrukerAV400型核磁共振仪(德国Bruker公司)、FTIR-650傅立叶红外光谱仪(天津港东科技发展公司)、Heidolph旋转蒸发仪(德国Heidolph公司)。试剂:所用试剂均为AR。2.3-2-氯丙酰基-5h--苯并吡喃[2,3-b]吡啶甲酰胺的合成2.3.12-苯氧基烟酸的制备于500mL反应瓶中,加入250mL醇,32g氢氧化钠,搅拌,然后加入110g苯酚,降温至室温,加入50g2-氯烟酸,混合物加热至180℃,蒸出低沸物。180℃保温反应1.5h,降温至100℃,加入400mL水,搅拌降温。然后用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤,收集水层,加0.5g活性炭脱色30min,过滤,滤液用冰乙酸调pH至4,体系析出固体,抽滤,滤饼干燥得62.5g浅红色固体,收率91.5%,m.p.180~183℃。(文献值:m.p.177~179℃)。2.3.25H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮的制备于500mL的反应瓶中加入240g多聚磷酸(PPA),油浴加热至120℃,加入60g化合物,保温反应8h。反应结束后,将反应物倾入5000mL冰水中,再加入240g氢氧化钠,充分搅拌,控制pH值为12,过滤、水洗、烘干,得到46.7g浅棕色固体,收率85%,m.p.180~184℃(文献值:m.p.181~182℃)。2.3.35H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇的制备于1000mL的反应瓶中加入40g化合物,再加入700mL四氢呋喃,50mL水,19g硼氢化钾。于40℃反应22h,蒸干四氢呋喃,加入500mL水,搅拌、抽滤、滤饼烘干,得40.4g黄绿色固体,收率99%,m.p.147~149℃(文献值:m.p.149.5~150℃)。2.3.45H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备于2000mL反应瓶中加入900mL异丙醇,50g,90mL浓盐酸,加热回流5h,蒸干,得粘稠液体,加入400mL水中,搅拌,滴加氨水至pH大于10,体系有固体析出,抽滤,滤饼水洗、烘干,得43.6g淡黄色固体,收率95.0%,m.p.145~147℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.13~7.10(m,7H),3.72(d,2H,-CH2-)。2.3.57-(2-氯丙酰基)-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备于1000mL的反应瓶中加入91g无水三氯化铝,220mL二氯乙烷,冷却至0℃,滴加50g化合物的130mL二氯乙烷溶液,滴加过程控制温度小于5℃,然后滴加40g2-氯丙酰氯的65mL二氯乙烷溶液,滴加过程控制温度小于5℃,滴加完后0℃反应2h,然后升至室温,再反应12h,然后将体系倒入1000mL冰水中,搅拌,用碳酸钠调pH值至4,过滤,滤饼用少许二氯乙烷洗涤,滤液静置分液,得二氯乙烷层,水层用二氯乙烷200mL萃取,合并二氯乙烷层,分别用500mL饱和碳酸氢钠、1000mL水、500mL饱和氯化钠溶液洗涤,加入2g活性炭室温脱色,抽滤,滤液蒸干,得砖红色固体,加入10倍异丙醇中,加热溶解,然后冷却析晶,抽滤,滤饼干燥得56.0g浅红棕色固体中间体,收率75%。m.p.137~141℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),5.5(d,1H,-CH-),3.7(d,2H,-CH2-),1.8(d,3H,CH3)。2.3.67-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备于3000mL的反应瓶中加入1100mL甲醇和55g钠,搅拌,待其完全溶解后加入250g化合物,50℃保温反应3h。减压蒸干甲醇,得黄色固体,将其转移至4L水中,搅拌30min,抽滤,滤饼水洗,烘干,得261.9g淡黄色固体中间体,收率95.2%,m.p.134~137℃,1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),4.6(d,1H,-OH),4.16(d,1H,-CH-),3.18(d,6H,CH3),1.12(d,1H,CH3)。2.3.72-(5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的制备于3000mL反应瓶中加入200g中间体,1500mL二氯甲烷,冷却至-10℃,滴加161g三乙胺和750mL二氯甲烷的溶液,滴加过程控制温度小于-5℃,然后滴加180g磺酰氯和750mL二氯甲烷的溶液,滴加过程控制温度小于-5℃,滴完后于-5℃搅拌3h,升温至室温,再反应20h。于40℃减压蒸干二氯甲烷,然后加入500mL冰乙酸和210mL浓盐酸,于50℃保温反应1.5h。将反应液加入600mL冰水中,充分搅拌,用饱和碳酸钠溶液调pH值至6,再用饱和氢氧化钠调pH大于11,体系用二氯甲烷(600mL×3)洗涤,收集水层,用5g活性炭脱色,过滤,滤液用冰乙酸调pH为4~5,有固体析出,抽滤,得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加热溶解,然后加入等量热水,搅拌,冷却析晶,抽滤,滤饼水洗,烘干,得76.9g白色结晶性粉末,收率45.4%,纯度99.5%(HPLC),m.p.187~190℃(文献值:186~190℃);IR(KBr,v/cm-1):3400.3,2884.3,2471.6,1705,1608.5,1584.4,1409.9,1262.3,1185.2,1127.3,933.5,788.8。3以磺酰化反应为主导的双分子酯缩合反应,以三乙胺为酰化剂1)文献[9~11]方法中高浓度的甲醇钠易固化;低浓度时碱性降低,使收率降低,且醇钠不易保存。为了保证醇钠的质量,使反应能顺利进行,从而增加收率,笔者将中间体直接加入新鲜制备的甲醇钠中,并加入稍过量的甲醇,以降低反应物的粘稠度,提高搅拌速度,促进反应进行。该步有两个竞争反应:一是双分子酯缩合反应,二是α-碳上的甲氧基化反应,由于中间体没有较活泼的亚甲基,所以在碱性条件下无法形成稳定的碳负离子。因此羰基碳上的甲氧基化反应占主导。2)为了能够进一步提高反应收率,根据磺酰化反应的特点:(1)最强的磺酰化剂,反应不可逆;(2)反应为放热反应,可使用溶剂稀释