熊果酸衍生物的合成

熊果酸衍生物的合成

熊果树（iu）存在于夏枯草、女贞子、黑梅等植物中。它是自然界分布广泛的天然活性物质。其具有广泛的生物活性,尤其它的抗肿瘤活性显著,不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且对多种肿瘤细胞具有明显的细胞毒作用、诱导分化作用及抗血管形成作用,因此它的防癌、抗癌作用已引起了国内外的重视。本文以熊果酸为先导化合物设计合成了8个熊果酸衍生物,其中有4个化合物未见文献报道,期待它们具有比母体熊果酸更好的生物活性,尤其是抗肿瘤的活性。据报道把甘草次酸进行磷酸酯化,而制备的甘草次酸磷酯单钠比母体甘草次酸的抗肿瘤活性高5倍。另有报道齐墩果酸的3-位引入二羧酸,形成二羧酸半酯也能使齐墩果酸的抗肿瘤活性大大提高。作者依此为思路再结合熊果酸的结构特征设计并合成了一系列熊果酸的钠盐及其二羧酸半酯的衍生物,其结构与合成路线如图。1层析测定tlc熔点用X-4数字显示显微熔点测定仪测定,温度未校正;红外光谱用DJ-IR-27G光谱仪记录,采用KBr压片法;1HNMR采用ARX-300MZ核磁共振仪记录;薄层层析TLC检测所用硅胶为GF254;柱色谱分离所用硅胶为H;其余试剂均为分析纯。1.13洗脱体系分离将熊果酸0.050g(0.110mmol)用3mL无水吡啶溶解,滴加无水乙酸酐(1.2mL),逐渐升温至110℃,回流反应约7h,TLC确定反应终点。冷却的反应液倾入80mL冷水中,不断搅拌,滴加5%HCl至pH≈5.0~5.5,使大量白色沉淀逐渐析出,放置过夜,减压抽滤,用蒸馏水洗沉淀物为中性。烘干后采用湿法装柱溶剂上样进行分离,洗脱体系n(石油醚)︰n(丙酮)=10︰1,风干洗脱剂得白色晶体37mg。收率:67.54%。mp:123~125。IR(KBr)cm-1:3444,2927,1736,1691,1640,1246,997;1H-NMR(CDCl3)δ5.23(1H,brs,H-12),4.53~4.47;(1H,t.H-3),2.09(3H,S,CH3COO-),0.65,0.81,0.85,0.89,1.02(3H,each,S,-CH3),0.92,1.05(3H,each,d,-CH3)。1.2结晶的制备ld50取UA-1,将其溶于热的无水乙醇中,边搅拌边滴加30%NaOH水溶液,调pH≈10左右,乙醇挥干后,水洗过滤,滤液烤干,得白色晶体。mp>320℃,收率:35.60%。IR(KBr)cm-1:3417,1740,1580,1455,1245,880,865。1.33洗脱体系ncn丙酮合成u-1,3e将熊果酸0.051g(0.110mmol)用3mL无水吡啶溶解,滴加无水丙酸酐(1.2mL),110℃下回流反应约3h,TLC确定反应终点。后处理方法同UA-1。洗脱体系n(石油醚)︰n(丙酮)=10︰1,风干洗脱剂得白色晶体45mg。收率:23.46%。mp234~236℃IR(KBr)cm-1:3451,2926,1734,1693,1190;1HNMR(CDCl3)δ5.23(1H,brs,H-12),4.53~4.48(1H,t,H-3),2.34(2H,q,-CH2COO)。1.4钠的制备ae-2-11.53制备出结晶产物在25mL的茄形瓶中放入0.050g(0.110mmol)的熊果酸和丁二酸酐23mg,加入3mL无水吡啶,逐渐升温至100℃,回流反应8h,TLC确定反应终点。将反应液冷却后倾入80mL冰水中,不断搅拌下滴加5%HCl至pH为5.0~5.5,有白色沉淀析出,放置过夜,减压抽滤,用蒸馏水洗沉淀物为中性,风干后用乙醇重结晶得晶体46mg,收率为31.40%。mp:230~231℃;IR(KBr)cm-1:3441,2924,1690,1460,1188,997;1HNMR(CDCl3)δ5.25(1H,S,H-12),3.21(1H,t,H-3),2.16(2H,t,-CH2-),1.90(2H,t,-CH2-),0.78,0.84,0.98,1.08,1.25(3H,each,S,-CH3),0.95,0.87(3H,each,d,-CH3)。1.6u3000添加naoh溶液取3-O-丁二酰基-12-烯-28-熊果酸纯品0.050g,加入乙醇0.15mL,在40~45℃下边搅拌边滴加30%NaOH溶液,调pH=10,趁热过滤冷却后析出白色晶体,收率为35.60%。mp;IR(KBr)cm-1:3454,2972,1632,1447,1188。1.73水中沉淀物的提取将熊果酸0.051g(0.110mmol)用3mL无水吡啶溶解,加入邻苯二甲酸酐(0.1g)和三乙胺(0.1mL),130℃下搅拌,回流反应10h,TLC确定反应终点。将反应液冷却后倾入80mL冷水中,边搅拌边滴加5%HCl至pH为5.0~5.5,有大量白色絮状沉淀析出,放置过夜,减压抽滤,用80mL热水洗沉淀物。采用湿法装柱溶剂上样的方法进行分离,洗脱剂选用n(石油醚)︰n(丙酮)=20︰1,风干洗脱剂得白色晶体36mg,收率16.19%。mp:251~253℃;IR(KBr)cm-1:3453,2916,1692,1593,1574,1456,1287,965,736;1HNMR(CDCl3)δ7.89~7.54(4H,m,Ar-H)5.24(1H,s,H-12),4.76(1H,t,H-3),0.77,0.83,1.08,1.22,1.25(3H,each,S,-CH3),0.95,0.88(3H,each,d,-CH3)。1.8u3000酸、碱分别滴定和研磨法取3-O-邻苯二甲酰-12-烯-28-熊果酸纯品0.050g,加入乙醇0.15mL,在室温下边搅拌边滴加30%NaOH溶液,调pH值大约为10,至沉淀完全溶解,过滤,滤液滴加到有机溶剂中,析出白色沉淀,待溶剂挥发后得白色晶体,收率为25.67%。mp:299~300℃;IR(KBr)cm-1:3456,2926,1705,1456,1390,1276,747。2碱性催化剂的用量有关熊果酸3-位羟基酰化的反应要受到反应条件(溶剂、温度、湿度、时间)及催化剂的影响。由于3-位羟基部分的立体位阻使反应速度慢而且不完全,因此选用合适的催化剂也显得尤为重要。选用酸性催化剂虽可以加快反应速度,但是反应副产物较多,而选用碱性催化剂即可增加反应速度又可提高反应产率,因此本实验采用碱性催化剂。从红外谱图可以看出UA-1的钠盐UA-1-1比UA-1多出的1580cm-1、1455cm-1特征吸收为羧酸钠盐阴离子的碳氧双键的反对称伸缩振动和对称伸缩振动。类似的还有UA-2钠盐的1563cm-1、1434cm-1的特征吸收;UA-3钠盐的1632cm-1、1447cm-1的特征吸收,而UA-4的钠盐UA-4-1的羧酸阴离子的碳氧双键的特征吸收可能会与其结构中的苯环的特征吸收相重合。UA-1-1、UA-2-1、UA-3-1、UA-4-1分别在1246cm-1、1190cm-1、1190cm-1、1188cm-1的特征吸收为熊果酸3-位所成酯的碳氧单键的伸缩振动,这表明在碱性条件下,3-位酯基并未发生水解反应。3成分配制剂wsf这些化合物结构正确,其中合成的熊果酸钠盐比熊果酸具有更好的水溶性,熊果酸钠盐的溶解