甘草次酸酰胺衍生物的合成及抗胃、抗病毒、抗病毒、抗癌药物协同增效作用

甘草次酸酰胺衍生物的合成及抗胃、抗病毒、抗病毒、抗癌药物协同增效作用

甘草次酸（1）是甘草的一个广泛活性物质。它具有抗炎、镇痛、溃疡、过敏、抗癌、艾滋病毒和乙肝病毒等活性。但1与肾上腺皮质激素化学结构部分相近,临床上大量使用时常伴有激素类药物的副作用(假醛固酮增多症)。Pfizer公司研究成果表明,4-取代哌嗪-11-脱氧甘草次酸酰胺衍生物具有较强的抗胃、肠溃疡等活性,药理研究表明该类化合物几乎无假醛固酮副作用,临床上用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。1与抗炎、抗病毒、抗癌类药物结合,具有协同增效作用。本文以1为原料,合成了11-脱氧甘草次酸(2);将环己胺,苄胺和扑热息痛引入1或2,合成了其酰胺衍生物3a～3c或4a(Scheme1),以期实现活性叠加或协同功效。3和4的结构经1HNMR,IR和MS表征。1实验部分1.1红外光谱测试X-4型数字显微熔点仪;VarianInova-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);ShimadzuFT-IR-8400S型傅立叶变换红外光谱仪。1,纯度98%,山东曙光植物制品有限公司;2参考文献方法合成;N,N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC),4-N,N-二甲基吡啶(DMAP),1-羟基苯并三唑(HOBt),分析纯,上海润洁化学试剂有限公司;其余所用试剂均为分析纯;乙腈使用前经无水处理;所有反应均在氮气保护下进行;实验用水为去离子水。1.2合成中(1)msm/z%在反应瓶中加入1240mg(0.5mmol),DCC113mg(0.55mmol),HOBt74mg(0.55mmol)及乙腈8mL,搅拌使其溶解;冰浴冷却下反应30min后缓慢滴加环己胺54mg(0.55mmol)和DMAP73mg(0.6mmol)的乙腈(6mL)溶液,滴毕,反应30min。自然升至室温,继续反应至终点(TLC跟踪)。减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1～2∶1]分离得3a。用类似的方法合成3b;用2替代1,用类似的方法合成4a。3a:白色固体,收率58.4%,m.p.150℃～151℃;1HNMRδ:0.81(s,3H,CH3),0.86(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3),1.14(s,6H,CH3),1.33(s,3H,CH3),1.37～2.77(m,32H),3.21～3.25(m,1H,OH),3.81(m,1H,3-H),5.44(d,J=8.1Hz,1H,NH),5.63(s,1H,△12-H);IRν:3446(NH),3385(OH),2950,1652(C=O),1646(HN-C=O),1386,1363,1326,1280,1255,1326,1280,1255cm-1;MSm/z(%):552.7{[M+1]+,78},569.7{[M+18]+,100},574.7{[M+23]+,10}。3b:白色固体,收率62.85%,m.p.156℃～158℃;1HNMRδ:0.79(s,6H,CH3),0.95(s,3H,CH3),1.11(s,6H,CH3),1.15(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3),1.40～2.79(m,21H),3.18～3.24(brs,1H,OH),3.47(m,1H,3-H),4.45～4.48(m,2H,PhCH2),5.56(s,1H,△12-H),5.91(brs,1H,NH),7.28～7.34(m,5H,PhH);IRν:3327(OH,NH),2927～2850,1703(C=O),1625(11-C=O),1573,1535,1477,1464,1387,1268,1244,1193,891cm-1;GC-MSm/z(%):91{[Ph-CH2]+,100},135(35),189(15),216(10),272(5),303(10),304(8),392(10),392(10),560{[M+1]+,25},559{[M]+,50}。4a:白色固体,收率58.43%,m.p.79℃～82℃;1HNMRδ:0.77(s,3H,CH3),0.81(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),1.06(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3),1.16～2.73(m,34H),3.22(m,1H,OH),3.85(m,1H,3-H),5.21(t,J=3.46Hz,1H,△12-H),5.45(d,J=8.0Hz,1H,NH);IRν:3434(NH),3358(OH),2928,1637(HN-C=O),1386,1363,1326,1280,1255cm-1;ESI-MSm/z(%):538.8{[M+1]+,85),555.8{[M+18]+,100},560.8{[M+23]+,18}。(2)缩压dmso-d6在反应瓶中加入2240mg(0.5mmol),DCC113mg(0.55mmol)及乙腈5mL,搅拌使其溶解;冰浴下反应30min后滴加DMAP73mg(0.6mmol)的乙腈(6mL)溶液,滴毕,反应30min;滴加扑热息痛91mg(0.6mmol)的乙腈(5mL)溶液,滴毕,反应30min。自然升至室温,继续反应至终点。减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A)分离得浅黄色固体3c,收率77.1%,m.p.213℃～214℃;1HNMR(DMSO-d6)δ:0.69(s,3H,CH3),0.87(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3),1.03(s,6H,CH3),1.07(s,3H,CH3),1.08(s,3H,CH3),1.09～2.50(m,19H),2.54(s,3H,COCH3),3.03(m,1H,OH),4.29(m,1H,3-H),5.57(s,1H,△12-H),7.42～7.44(d,J=8.0Hz,2H,PhH),7.71～7.74(d,J=12.0Hz,2H,PhH),7.99(s,1H,NH);IRν:3236(OH,NH),2927～2850,1793(C=O),1654(C11=O),1625(O=CNH,NHC=O),1575,1386,1363,1326,1270,1244,750cm-1;MSm/z:604.5{[M+1]+,70},621.3{[M+18]+,100},626.6{[M+23]+,56}。2甘草次酸类化合物本文按前期合成酰胺的方法合成了甘草次酸酰胺衍生物3a,3b和4a,同时将具有镇痛活性的药物分子扑热息痛引入甘草次酸,合成了其酯类化合物3c,以发挥其互补、协同或增效作用,本研究丰富了甘草次酸类化合物的种类。在3b的GC-MS分析中,除了准分子离子峰【560