ACEI-在糖尿病肾病中的应用

世界各国糖尿病患病率猜测猜测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚西太平洋年份199520232025WorldHealthOrganization,1997.欧洲：糖尿病致ESRD的发病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002023100001970197219741976197819801982198419861990年内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床争论怎样用？存在的问题及对策乐观降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床争论怎样用？存在的问题及对策乐观降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？糖尿病肾病病理转变(1)

糖尿病肾病病理转变(2)糖尿病肾病病理转变(3)糖尿病肾病病理转变(3)糖尿病肾病发病机制〔1〕血流淌力学转变高糖、高胰岛素血症等肾血流量GFR

肾小球滤过屏障的转变GBM中硫酸蛋白聚糖电荷屏障受损高糖导致肾小球硬化的分子机制Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2023GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHGECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纤维蛋白原胶元蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGEMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠肾脏中的表达和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/dbPAI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对PA系统mRNA表达的影响ACEI肾素-血管紧急素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:肾素水钠潴留肾上腺素:醛固酮儿茶酚胺脑:交感兴奋ADH血管紧急素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧急素Ⅰ血管紧急素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

TabibiazarR,2023ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉

肾小球囊内压

白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张ACEI的其他作用：1.改善肾小球滤过膜选择通透性AⅡ能转变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI阻断了AⅡ生成，故能削减尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过2.削减肾小球内细胞外基质(ECM〕蓄积AⅡ刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物〔PAI〕生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶〔MMP〕产生削减ECM降解削减

ACEI阻断了AⅡ的上述作用，削减ECM蓄积糖尿病肾损害的临床与病理联系

分期GFRUAE血压主要病理转变

Ⅰ期肾小球高滤过期正常正常---肾小球肥大Ⅱ期连续白蛋白尿期或休息正常肾小球系膜基质正常运动后正常增宽，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病肾病期大致持续正常上述病变加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐尿蛋白(+)上述病变更重大量蛋白尿局部肾小球硬化

Ⅴ期肾功能衰竭期大量蛋白尿肾小球硬化荒废渐渐

肾小球毛细血管高压↑肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸取内溶酶体与内浆网大量蛋白积存刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖间质炎症反响合成细胞外基质肾疤痕化图.蛋白尿促进肾损害的机理高血压蛋白尿肾小球损伤肾小管损伤GFR降低高血压、蛋白尿与GFR降低之间的关系蛋白尿与糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510确诊后时间(年)生存率尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的危急因子2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危急因子，与患者死亡率亲密相关。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和削减蛋白尿的双重成效常用降压药对尿微量白蛋白

的降低作用比较*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制剂钙通道阻滞剂β受体阻滞剂比照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数转变相比钙通道阻滞剂，p<0.05相比比照组，p<0.05***汇总100项、涉及2494例2型糖尿病病人的临床争论51015GFRml/min80604020Bp165/110Bp135/85ACEI非ACEI时间〔年〕掌握血压对肾损害进展速度的影响0糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最适〈120/80“最适目标

未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流淌力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床争论怎样用？存在的问题及对策乐观降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？糖尿病肾病患者血压掌握的目标？降压剂量肾爱护剂量药物降压剂量和肾爱护剂量与血压的关系示意图MAPmmHg1201101009080ACEI类用于爱护肾脏的剂量雷米普利〔ramipril〕2.5mg/d，10mg/d依钠普利〔enalapril〕5mg/d苯那普利〔benazepril〕10mg/d，40mg/d卡托普利〔captopril〕75mg/d赖诺普利〔Lisinopril〕5mg/d，20mg/d上述剂量缺乏肾爱护的目标值相关的临床争论一览与肾病进展相关主要终点ABCD争论(AppropriateBloodPressureControlinDiabetesTrial)MDRD争论(ModificationofDietaryProteininRenalDiseaseTrial)BakrisDiabetesTrialCaptoprilTrialLebovitzDiabetesTrial次要终点UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)HOT争论(HypertensionOptimalTreatmentTrial)HOPE争论(HeartOutcomesPreventionEvaluation)心血管试验FACET(FosinoprilversusAmlodipineCardiovascularEventTrial)Syst-Eur(SystolicHypertensioninEurope)SHEP(HypertensionintheElderly)UKPDS重要觉察：严格掌握血压

与非严格掌握血压对2型糖尿病的影响 严格掌握血压非严格掌握血压 (N=758) (N=390)血压掌握目标(mmHg) <150/85 <180/105实际血压掌握水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格掌握血压相比，严格掌握对临床终点发生危急的降低〔%〕死亡 -32〔-51~-6〕*糖尿病相关终点 -24〔-38~-8〕*中风 -44〔-65~-11〕*微血管终点 -37〔-56~-11〕**P<0.05UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管大事的影响0-10-20-30-40-50临床大事下降〔%〕*****与强化血糖掌握相比，P<0.05病例数N＝1428TightGlucoseControl强化血糖掌握TightBPControl严格血压掌握中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症MDRD争论：严格降压(125/75mmHg)

进一步延缓肾病进展

一般降压 严格降压 (n=407) (n=430)病人年龄 18-60岁 140/90(mmHg) 125/75(mmHg) 61岁 160/90(mmHg) 135/80(mmHg) 用药状况 n % n %ACE抑制剂 129 32 218 51*钙通道阻断剂 121 30 174 40*-阻滞剂 124 30 128 30利尿剂 169 42 216 50*其他 70 17 89 21*常规降压与严格降压组比较方差检验值P0.05MDRD争论-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(<92mmHgMAP)完毕GFR(<92mmHgMAP)*：与起始GFR下降比，P<0.05;#：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P<0.05;MAP:平均动脉压。***#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最适〈120/80“最适目标

未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB糖尿病合并高血压的治疗

BP>130/85mmHg列入药物治疗BP>140-159/90-99mmHg

与非DM重度高血压(BP>180/110mmHg)

同等治疗

美国JNCV

1999WHO国际高血压协会中国高血压防治指南糖尿病肾病患者蛋白尿掌握的目标？从微量白蛋白消失即开头应用用药目的：降低系统高血压削减尿蛋白延缓肾损害进展近期的临床争论证明:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流淌力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床争论血压掌握的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？严格降压安全吗？ 进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期好处?过去5年发表的文献〔包括HOT与UKPDS38〕均说明:在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至<85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的不良反响单药治疗一般不能到达强化降压的目标

在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中应首选ACE抑制剂，并在此根底上联合其它降压药物ACEI引起高钾血症？血肌酐＞133mol/L(＞1.5mg/dL)长效ACEI心衰血肌酐＜133mol/L同时使用利尿剂01234567相对危急ACEI与高钾血症的危急因素及相对危急度ACEI治疗消失高血钾的危急性:总体趋势发生率:---中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断RAS系统后发生高血钾的危急性<2%;

增加幅度:---血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEImmol/L。---应用最大剂量的ARB仅使血钾平均上升0.05-0.3mmol/L。ACEI治疗消失高血钾的几个因素摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐;排出太少:GFR小于20ml/min时,血钾去除率下降.醛固酮产生削减和同时使用非类固醇类抗炎药;存在钾离子从细胞内向细胞外的转移ACEI引起血肌酐上升？长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的血压（mmHg)12511510595基线治疗1月治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)***GFR(mL/min)90806560基线治疗1月治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)**85707523例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响；停用ACEI后加用可乐定维持血压,但GFR恢复至基线水平*相比基线,P<0.05*相比基线,P<0.05256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基线1234周(A)肾功能正常伴血容量削减，心衰或双侧肾动脉狭窄；(B)肾功能特别但无A组伴随状况；(C)正常肾功能者血肌酐水平.μmol/L(mg/dL)开头使用ACEI或ARBABC不同肾功能承受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的转变阻断RAS消失Scr急性上升时需要考虑的因素有效血容量下降过度利尿、非利尿作用所致的血容量丧失、肾病综合征、心衰使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)伴或不伴血脂特别的老人(＞65岁)基线血肌酐水平≥1.4mg/dL，伴或不伴(1)DM(2)CHF(3)既往长期高血压史

肾功能不全时怎样使用ACEI？CRF患者应用ACEI的策略1.对Scr133~309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,掌握血压的目标值为130/80-85mmHg;2.在应用ACEI中,假设Scr不上升或上升<30%可连续使用,观看Scr变化;3.应用ACEI中,假设Scr上升30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr上升<30%;4.应用ACEI中,假设Scr上升50%,需要排解低灌注状态,排解双侧肾动脉狭窄,停用或明显降低ACEI剂量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应慎重终末期肾病能否应用ACEI爱护残留肾功能的重要性ACEI应当使用，但需亲密监测血钾ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure,topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia,isnolongerjustified.(RuggenentiP,Lancet1999,354:359)严峻肾衰患者应避开使用ACE抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。DN患者ACEI的应用策略:

开头ACEI治疗血肌酐无变化血肌酐增加大于或等于50%渐渐调整药物剂量直到血压到达＜130/85到达目标血压血压达不到掌握目标2－3周后复查血肌酐连续应用ACEI;或加其它降压药,掌握到目标血压排解低灌注状态3－4周后查电解质、血肌酐血肌酐增加＞30%2-3周后复查肌酐和电解质假设稳定,每年复查1次;假设有低灌注状态,检查间隔应缩短将ACEI用量减半或加其它降压药掌握到目标血压4周后复查;假设稳定,1年复查1次;假设＞30%,停用ACEI改用其它药物掌握血压假设肌酐增加＜30%,血压到达目标,每年复查1次肌酐假设肌酐增加＜30%,血压没有到达掌握目标加其它药物使血压到达目标3-4周后复查血肌酐假设肌酐增加＞30%,ACEI减50%的量,并加用其它降压药做血管造影排解双侧肾动脉狭窄血肌酐＜30%,无电解质转变1－2周后电解质和肌酐微白蛋白尿血压超过目标值总结糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流淌力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床争论血压的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？谢谢！ARB的作用机制血管收缩血压调整醛固酮分泌缓激肽P物质脑啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神经激活血管紧急素原AIAIIARB

非-ACE*ACE无活性的碎裂片段肾素AII受体(AT1亚型)EffectsofAT1-receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2-receptorLosartanValsartanIrbesartanCandesartanANGIIANGIIAT2Vasoconstriction↓Growth↓Growth↓DifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowthinhibitionACEI与ARB比较ARB完全阻滞AgII生成〔ACE和非ACE〕只阻滞AT1受体不阻滞AT2、AT3、AT4受体不发生咳嗽无AgII、Ald逃逸ACEI只阻滞ACE途径生成AgII抑制全部AT1、AT2、AT3、AT4受体效应咳嗽相对常见AgII、Ald逃逸氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的爱护作用BARRYM.BREN