西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的mea分析

西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的mea分析

2型糖尿病（ii类，t2sd）的主要病理特征是细胞功能的进展性损害，临床上表现为以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病。最近几十年中,全球糖尿病患病人数以惊人的速度增长。占糖尿病总人群90%以上的2型糖尿病,已成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题和重大疾病。WHO的调查结果显示,1994年全球糖尿病患者人数为1.20亿,2000年上升到1.75亿,2010年已达2.39亿,估计2025年将突破3亿。总体上讲,全球糖尿病人数增长的速度大大超过预期。T2DM是一种慢性进行性疾病,英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)和糖尿病控制与并发症试验(DiabetesControlandComplicationsTrial)研究达成了广泛的控制糖尿病患者血糖重要性的共识。美国糖尿病协会建议一般T2DM患者的血糖治疗目标为糖化血红蛋白<7.0%。在多种可行的治疗方案中,二甲双胍(metformin,MET)是最常用的口服降糖药,既可单药治疗也可与其他药物(如磺脲类或噻唑烷二酮类)联用。MET通过减少肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素抵抗来控制血糖水平的升高。另外,根据非糖尿病肥胖者的口服葡萄糖负荷试验,MET可以增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度1.5~2倍。这种对GLP-1的作用并不是二肽基肽酶-4(DPP-4)活性受到抑制的结果。然而,单一的MET治疗往往难以达到或维持良好的血糖控制水平。西格列汀(sitagliptin,SITA)是一种口服的高选择性DPP-4抑制剂,能阻止维持体内血糖平衡的主要肠促胰岛激素如GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的降解和失活。临床研究显示,SITA有良好的血糖控制效果,同时低血糖发生率并不高于MET,且对体重的影响很小。SITA和MET虽通过不同的机制降低血糖浓度,但存在潜在的互补作用,除了对T2DM患者病因治疗的这种互补作用外,联合治疗对GLP-1的作用也是采用联合用药的依据之一。虽然SITA联合MET治疗糖尿病是合并药物治疗选择之一,但有关其联合用药的疗效评价较少。因此,本研究收集国内外所有SITA与MET联用和单用MET比较治疗T2DM的随机对照试验进行系统评价,探讨SITA与MET联用在T2DM患者中是否可获得良好的血糖控制和更高的安全性,以期为临床合理用药提供科学证据。1数据和方法1.1包括和排除条件1.1.1研究设计1.1.2ada的定义年龄>18岁,以世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)标准确诊为2型糖尿病患者,排除1型糖尿病,心、肝、肾功能异常,严重心功能不全,以及妊娠和哺乳期患者。1.1.3干预措施试验组:SITA+MET;对照组:单用MET。两组均采用口服给药,且在整个试验期间两组均不使用影响血糖的其他药物。1.1.4糖化血红蛋白、血糖主要结局指标:治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c);次要结局指标:β细胞功能、胰岛素敏感性(采用稳态模型评估法)、体重、胃肠道反应发生率、低血糖发生率。1.1.5排除标准(1)重复发表;(2)未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果;(3)样本量小于10例;(4)无法获取全文。1.2纳入研究的基本概念计算机检索PubMed、TheCochraneLibrary、EMBASE、CNKI、WanFangData、VIP和CBM,收集SITA联合MET与单用MET治疗T2DM的RCT,检索时限均为建库至2012年11月,并追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括二甲双胍、格华止、西格列汀、捷诺维、2型糖尿病、临床研究;英文检索词包括type2diabetesmellitus、typeⅡdiabetesmellitus、diabetesmellitus,type2、diabetesmellitus,typeⅡ、T2DM、metformin、sitagliptin、sitagliptin-metformincombination、HbA1c、dipeptydilpeptidase-4inhibitor、DPP-4inhibitor和clinicaltrial。以PubMed为例,其具体检索策略见框1。1.3纳入和排除标准由两位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献,用事先设计的资料提取表格提取信息,内容包括:(1)样本的入选标准和样本量;(2)试验抽样和分组的方法和过程;(3)研究对象的基本资料;(4)结局指标中连续性指标的均数和标准差等。如遇分歧,讨论解决。如研究报告的资料不全,则进一步与作者联系获取,若最终未获得相关数据,则剔除该项研究。1.4纳入研究的基本特征采用Cochrane系统评价员手册5.0.2推荐的工具评价纳入RCT的偏倚风险,包括:(1)随机分配方法;(2)隐蔽分组;(3)对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;(4)结果数据的完整性:包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况(失访率是否≤10%)、排除分析的数据,以及是否对失访原因做以说明,是否对失访进行了意向性(ITT)分析;(5)选择性报告研究结果:对于安全性问题(死亡等不良事件)、阴性结果是否进行报道;(6)其他偏倚来源:包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献,对上述6项作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。由3位评价者(李吉、李广森和戴婧)独立进行方法学质量评价,如有分歧,根据第三方意见达成一致。1.5统计分析方法采用RevMan5.1软件进行统计分析,计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI,计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI为疗效分析统计量。各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(P>0.1,I2<50%)时,采用固定效应模型进行Meta分析。如各研究间存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%),则分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,若研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,可采用随机效应模型进行分析;如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时,采用描述性分析。2结果2.1纳入研究基本信息初检出相关文献216篇,按照纳入和排除标准逐层筛查后,最终纳入7个RCT[23,24,25,26,27,28,29],共2917例患者。其中中文3篇,英文4篇。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本情况见表1。2.2随机分组方案和缺失原因研究纳入的7个RCT[23,24,25,26,27,28,29]均对患者的基线情况进行了报道,均在文中提及了“随机”,但均未提及具体的分配隐藏方案。其中4个RCT为多中心RCT,随机分组方案明确;4个研究对资料收集和分析人员实施盲法,其余3个未报道具体实施盲法的对象;7个RCT数据报告完整,均对缺失结果数据或缺失原因进行了描述。纳入研究的方法学质量评价结果见图2、3。2.3综合分析的结果2.3.1hba1c指数的测量6个研究[23,24,25,27,28,29](n=2582)报告了HbA1c水平,各研究结果间存在异质性(I2=82%,P<0.00001),分析其异质性原因,考虑疗程、不同国家、HbA1c基线值和体重指数的基线值对其异质性影响较大,故分别进行亚组分析。疗程:分为疗程≥24周组和疗程≤24周组:(1)疗程≥24周组各研究间无异质性(I2=17%,P=0.30),采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示MET+SITA组在提高HbA1c水平方面优于单用MET组,两组差异有统计学意义[WMD=–0.48,95%CI(–0.63,–0.34),P<0.0001];(2)疗程≤24周组各研究间存在异质性(I2=82%,P<0.0001),采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果同样显示SITA+MET组在提高HbA1c水平方面优于单用MET组,两组差异有统计学意义[WMD=–1.06,95%CI(–1.69,–0.44),P=0.0009],见图4。由于按地区(国内和国外)和HbA1c基线值(>8%和<8%)的亚组分析结果与按疗程进行亚组分析的结果一样,在此不再赘述。体重指数:由于2个研究未提及体重指数,经与其作者联系后也未取得相关数据,故未能进行亚组分析。仅有1个研究显示两组对非肥胖患者HbA1c水平的影响无差异。但上述疗程≥24周的研究均纳入体重指数>30kg/m2的患者,提示SITA联合MET组相对单用MET组更能降低肥胖患者的HbA1c水平。2.3.2固定效应模型6个研究[23,24,25,27,28,29](n=2582)报告了FPG差值,各研究结果间无异质性(I2=0%,P=0.85),采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示MET+SITA组在FPG差值方面优于单用MET组,两组差异有统计学意义[WMD=–0.67,95%CI(–0.86,–0.47),P<0.0001],见图5。2.3.3固定效应模型的合并4个研究(n=297)报道了2hPG,各研究结果间无异质性(I2=0%,P=0.41),采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示MET+SITA组在2hPG方面优于单用MET组,两组差异有统计学意义[WMD=–1.2,95%CI(–1.71,–0.69),P<0.00001],见图6。2.3.4sita+met组各基线内均方差值的比较2个研究(n=715)报告了HOMA-β值,SITA+MET组HOMA-β值在治疗后均升高,提示SITA+MET组可促进β细胞分泌胰岛素。其中,Williams等的研究中,相对于基线值,SITA+MET组升高的最小均方平均值为18.4(12.1,24.7),单用MET组升高的最小均方平均值为5.9(2.3,9.5);而Reasner等的研究中,相对于基线值SITA+MET组升高的最小均方平均值为54.6(43.6,65.5),单独用MET组升高的最小均方平均值为31.8(20.7,42.8)。Williams等的研究显示,胰岛素敏感性ISI在治疗后均升高,相对于基线值,SITA+MET组升高的最小均方平均值为0.6(0.1,1.1),单用MET组升高的最小均方平均值为0.1(–0.4,0.6),两组差异有统计学意义。2.3.5治疗组和对照组异质性来源的描述性分析3个研究(n=2242)报告了患者体重,但各研究结果间异质性太大(I2=100%,P<0.0001)且排除了体重的基线水平、平均年龄、观察时间、给药剂量、研究的方法学质量等因素后,仍无法判断其异质性来源,故仅进行描述性分析,Reasner等的研究中SITA+MET组和MET组18周时体重从基线的变化均为–1.6kg[95%CI(–2.1,–1.1)];Olansky等的研究中治疗组和对照组最小均方平均值从基线的变化分别为–1.1kg[95%CI(–1.7,–0.6)]和–1.2kg[95%CI(–1.7,–0.6)];Williams等的研究中治疗组和对照组体重从基线的变化分别为0kg[95%CI(–0.08,0.9);n=94]和–0.8kg[95%CI(–1.9,0.3);n=59],但两组差异均无统计学意义。2.3.6基线水平的平均百分数变化有3个研究(n=2239)报告了血脂的相关指标,但由于部分数据(标准差)缺乏,故仅进行描述性分析,Reasner等的研究中LDL-C、TC、HDL-C、TG和非HDL-C基线水平的平均百分数变化两组大致相似,仅改善甘油三酯水平方面SITA+MET组和MET组的变化分别为-8.4%[95%CI(–2.4,–4.4)]和-2.1%[95%CI(-6.3,2.1),P=0.049],说明在改善甘油三酯水平方面SITA+MET优于单用MET;Olansky等研究中SITA+MET组和MET组甘油三酯平均变化分别为-6.1和0mg/d(P=0.040);Williams等的研究中治疗组MET+SITA与对照组MET相比HDL-C增加了6%~9%。其他指标无统计学意义,尚不能判断有无差异。2.3.7固定效应模型3个研究(n=2864)报告了低血糖发生率,各研究结果间无异质性(I2=0%,P=0.61),采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示SITA+MET组低血糖发生率与单用MET组无差异[RR=0.99,95%CI(0.62,1.57),P=0.96],见图7。2.3.8随机效应模型3个研究(n=2864)报告了胃肠道不良反应,各研究结果间存在异质性(I2=78%,P=0.01),采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示SITA+MET组胃肠道不良反应发生率与单用MET组无差异[RR=0.91,95%CI(0.62,1.34),P=0.62],见图8。3纳入研究的基本特征本系统评价结果显示:与MET组和基线值相比,MET+SITA组可明显降低糖化血红蛋白和空腹血糖水平,提高胰岛素敏感性和改善胰岛β细胞功能和相似的减轻体重的作用。关于血脂的指标由于报道不统一,Reasner等和Olansky等的研究中报道了除甘油三酯治疗组比对照组降低效果明显,有统计学意义外,其他指标大致相似,无统计学意义;Williams等的研究中治疗组MET+SITA与对照组MET相比HDL-C增加了6%~9%,其他指标无统计学意义,尚不能判断有无差异。因此上述效应对于血脂的意义尚不清楚。胃肠道反应发生率MET+SITA组与MET组相比,差异无统计学意义[RR=0.91,95%CI(0.62,1.34),P=0.62]。本系统评价共纳入7个研究[23,24,25,26,27,28,29](n=2917例),4个研究为多中心的随机对照试验。但大多数研究方法学均存在局限性:无研究描述具体的随机方法;无研究提及采用分配隐藏(提示纳入试验存在选择性偏倚的可能);有4个研究说明实施双盲,但其他3篇未提及盲法(提示纳入试验存在实施偏倚的可能)。本系统评价有2个指标