免疫学免疫耐受课件

免疫耐受

(immunologicaltolerance)

教师：齐静姣DepartmentofImmunology

1.掌握免疫耐受的概念、特点

2.熟悉免疫耐受的机制及形成的因素T、B细胞耐受的特点3.了解免疫耐受的人工诱导了解免疫耐受的临床意义

学习要求概述免疫耐受(immunologicaltolerance)：指一定条件下机体免疫系统接受某种抗原刺激后产生的特异性免疫无应答状态。

是一种负免疫应答；需经抗原诱导产生；有一定的潜伏期；对抗原具有特异性和记忆性。免疫耐受特点免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的区别免疫耐受：是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态。免疫抑制：是指机体对任何抗原均不反响或反响减弱的无应答状态。免疫缺陷:是指机体对所有抗原缺乏某一特定类型或全部免疫应答。原因：①遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制剂、射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。耐受原：能诱导免疫耐受的抗原。免疫耐受按其形成特点分为:自身耐受：机体对自身抗原的不应答状态，又称天然耐受。获得性耐受：由外来抗原诱导的不应答状态，或称人工诱导的免疫耐受。第一节免疫耐受的发现和

人工诱导的免疫耐受一、天然免疫耐受现象的发现胚胎期嵌合体形成中的耐受

胚胎期接触抗原可致天然免疫耐受。是由于胚胎期免疫功能尚未成熟。二、在胚胎期人工诱导的免疫耐受实验胚胎期，当免疫细胞尚未发育成熟时，假设接触某种抗原可人工诱导免疫系统对其产生免疫耐受，——人工免疫耐受。小鼠新生期免疫耐受的诱导1953年Medawar等人成功复制出新生期诱导免疫耐受的动物模型。将CBA(H-2k)系小鼠的骨髓注入新生期A(H-2a)系小鼠体内。Balb/c(H-2d)系小鼠图：免疫耐受实验的诱导在胚胎发育期形成的免疫耐受原那么上可长期持续，不会轻易打破。而后天形成的耐受，可持续一段时间，可随诱导因素的消失而解除。第二节免疫耐受的细胞学根底和特点一、免疫耐受的细胞学根底T细胞和〔或〕B细胞对抗原的特异性无应答；证实了免疫耐受具有特异性。二、T、B细胞免疫耐受的特点T细胞耐受和B细胞耐受10μgT细胞耐受：是指T细胞接触抗原后出现的特异性免疫无应答状态，易于诱导，所需抗原剂量低，而且发生快〔24小时内达顶峰)，耐受持续时间长〔数月～数年〕。B细胞耐受：是指B细胞接触抗原后出现的特异性免疫无应答状态，需要较大剂量的抗原诱导，所需时间较长，B细胞耐受持续时间短〔数周〕。一、抗原因素1.抗原的性状一般而言，小分子、可溶性、非聚合状态的以及与机体遗传背景接近的抗原多为耐受原。2.抗原剂量低剂量抗原低带耐受高剂量抗原高带耐受

第三节影响免疫耐受形成的因素抗原剂量与免疫耐受低带耐受：Ag剂量过低，缺乏以诱导T细胞活化。高带耐受：Ag剂量过高，可导致效应淋巴细胞凋亡，或诱导抑制性T细胞活化，抑制免疫应答。

低带耐受和高带耐受的主要特点低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T、B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天3.抗原的持续存在可抑制新生的免疫活性细胞，从而维持免疫耐受。4.抗原表位特点表位为耐受原表位5.抗原的注射途径耐受由易到难口服、静脉注射＞腹腔＞肌肉＞皮下二、机体因素1.年龄或免疫系统的成熟程度诱导建立免疫耐受由易到难:胚胎期＞新生期＞成年期〔易诱导免疫耐受〕〔不易诱导免疫耐受〕2.动物的种属和品系

免疫耐受诱导和维持的难易程度随动物种属、品系不同而异。

大鼠、小鼠——胚胎期、新生期均易诱导家兔、有蹄类、灵长类——只在胚胎期敏感同一种属不同品系动物诱导免疫耐受也有很大差异，与遗传因素密切相关：

HGG(0.1mg)--C57BL/6小鼠

可产生免疫耐受

HGG(1.0mg)--A/J小鼠

才产生免疫耐受

HGG(10mg)--

Balb/c小鼠

难产生免疫耐受3.免疫抑制措施的联合应用

对成年动物单独使用抗原一般不易建立免疫耐受，需与免疫抑制措施联合作用方可，主要有：①

注射抗淋巴细胞单克隆抗体-破坏相应淋巴细胞②

应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)-抑制免疫应答③全身亚致死量X线照射-破坏胸腺及外周淋巴器官的成熟淋巴细胞④胸导管引流-除去循环中的淋巴细胞克隆去除和免疫无视克隆无能及不活化免疫抑制第四节免疫耐受的形成机制免疫耐受按其形成时期不同，分为：中枢耐受(centraltolerance)：指在胚胎期及出生后，中枢免疫器官中的未成熟T、B细胞在发育过程中，与自身抗原结合相互作用后形成的免疫耐受。外周耐受〔peripheraltolerance)：指外周免疫器官中成熟的T、B细胞，遇到外源性抗原或自身抗原与之结合相互作用后，不产生正免疫应答的现象。一、胸腺内T细胞中枢免疫耐受机制T细胞在胸腺发育中的阴性选择，导致自身反响性T细胞被克隆去除；自身抗原：一类为各组织细胞普遍存在的自身抗原，另一类为组织特异性抗原。自身抗原所致的中枢耐受体内各组织细胞普遍存在的自身抗原可表达于胸腺及骨髓基质细胞，当不成熟T、B细胞在胸腺和骨髓中分化发育时，识别自身抗原而导致克隆消除，从而产生自身免疫耐受。体内某些器官表达的组织特异性抗原，在自身免疫调节基因编码蛋白的调控下，可在胸腺及骨髓基质细胞表达，从而发生针对组织特异性抗原的T、B细胞的去除。二、外周T细胞免疫耐受机制1.克隆无能(clonalanergy)：指T细胞接触自身抗原后，因缺乏活化所需的双信号，而导致淋巴细胞不能充分活化，处于克隆无能状态。原因：1〕自身组织细胞不表达MHCⅡ类分子，不能将组织特异性自身抗原提呈给CD4+自身反响性Th细胞；2〕不成熟DC提呈自身抗原，通常不表达或低表达共刺激分子；在外周耐受中，自身应答细胞常以克隆无能或不活化状态存在。

2.克隆无视〔clonalignorance)：指自身反响性T细胞与相应组织特异性自身抗原并存，不发生免疫应答的状态。原因：1〕体内有些组织特异性自身抗原表达过低，虽经活化APC提呈，但提呈的自身抗原肽数量太低，不能向自身反响性T细胞传递活化信息，即形成“低带耐受〞。2〕自身反响性T细胞与相应组织特异性自身抗原的亲和力低，不能有效产生T细胞活化的第一信号，使T细胞不能有效活化，从而产生免疫耐受。3.克隆去除〔clonaldeletion)：在外周免疫器官中，成熟T细胞反复持续接受相应抗原刺激后活化，可高表达Fas和FasL，从而诱导自身和邻近活化淋巴细胞发生凋亡而被去除。4.克隆衰竭〔clonalexhaustion)：过强免疫应答可使淋巴细胞克隆增生过度，在短时间内分化为效应细胞，可通过Fas/FasL介导AICD，引起特异性T细胞克隆衰竭，最终导致免疫耐受。5.机体抑制性免疫调节机制(1)CTLA-4的作用(2)抑制性CK的作用CD4+Th2产生的IL-10，能抑制Mφ活化；CD4+Th3产生的TGF-β，能抑制淋巴细胞增殖等。(3)调节性T细胞参与诱导的免疫耐受自然调节性T细胞〔nTreg〕：主要通过直接接触，抑制CD4+和CD8+T细胞的应答。诱导性调节T细胞〔iTreg〕：主要分泌IL-10、TGF-β，抑制DC成熟、CD4+Th1、CD8+CTL的活化。CTLA4inhibitstheactivationofTcells6.免疫赦免作用“免疫赦免区〞，如脑、眼睛、睾丸、胎盘等部位，即存在生理性屏障；

免疫赦免部位细胞高表达FasL分子；

免疫赦免区存在抑制性的细胞因子如TGF-β；7.活动范围的限制未活化的淋巴细胞表达L-选择素、CD45RA等黏附分子，只能在血液和淋巴系统内循环，很少有时机接触外周组织的自身抗原，导致耐受。三、骨髓内B细胞中枢免疫耐受机制未成熟B细胞在骨髓中对自身抗原产生免疫耐受。1.克隆去除：骨髓中未成熟B细胞与自身抗原高亲和力结合，导致自身反响性B细胞克隆被去除；2.受体编辑：骨髓中未成熟B细胞识别膜型自身抗原后，发生轻链基因重排而改变其BCR，不在对自身抗原产生应答。3.克隆无能：假设骨髓中未成熟B细胞识别结合可溶性自身抗原后，可产生胞内抑制信号，使得BCR表达受阻或功能丧失，而处于“无能〞状态。四、外周B细胞免疫耐受机制1.克隆无能和克隆去除：外周免疫器官中的成熟自身反响性B细胞识别自身抗原后，因缺乏活化所需的双信号，而导致淋巴细胞不能充分活化，处于克隆无能状态。原因：1.缺乏生长因子BAFF刺激；2.B细胞与自身抗原亲和力高；3.体细胞高频突变4.BCR无法交联2.抑制性受体诱导耐受:B细胞外表的CD22分子，可传导负调控信号减弱抗原识别受体信号，诱导耐受。

第五节免疫耐受的临床意义生理性的免疫耐受可使机体处于一个正常的平衡状态，而病理性的免疫耐受可使疾病开展及迁延。临床上可望通过建立、恢复或打破免疫耐受到达防治疾病的目的。

一、建立免疫耐受对于超敏反响性疾病、自身免疫病及移植排斥反响，建立免疫耐受，可从根本上解决免疫应答对组