细胞凋亡和帕金森课件

细胞凋亡和帕金森病CellapoptosisandParkinson'sdisease帕金森Parkinson’sdisease（PD）帕金森病又称PD认知功能障碍、震颤麻痹。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺〔dopamine,DA〕能神经元的凋亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。帕金森Parkinson’sdisease（PD）中脑〔mesencephalon，midbrain〕介于间脑与脑桥之间。它从胚胎早期的中脑泡开展而来。所有大脑皮层与脊髓间的上行及下行神经通路都经过中脑，同时，中脑通过白质与其他中枢神经系统的分部相联系。中脑是视觉以及听觉的反射中枢，还与调节运动有关。帕金森Parkinson’sdisease（PD）黑质〔SubstantiaNigra〕中脑脚底与大脑被盖之间有一大的灰质团块是黑质。黑质细胞富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团，多巴胺经黑质纹体束到达纹状体。由于某些原因使得黑质致密部多巴胺神经元凋亡，多巴胺合成减少，是引起Parkinson病的主要病因。在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。帕金森Parkinson’sdisease（PD）帕金森病​起病隐袭，进展缓慢。首发病症通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动缓慢、肌强直和姿势步态障碍，还包括认知、情感和行为病症〔抑郁、幻觉妄想、谵妄、认知障碍或痴呆〕，睡眠障碍等。帕金森Parkinson’sdisease（PD）细胞凋亡apoptosis帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺〔dopamine,DA〕能神经元的凋亡。细胞凋亡apoptosis20世纪80年代美国学者Langston等发现一些吸毒者会快速出现典型的帕金森病样病症，且对左旋多巴制剂有效。研究发现，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶〔MPTP〕的嗜神经毒性物质。该物质在脑内转化为高毒性的MPP+，并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反响，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出，线粒体功能障碍可能是PD的致病因素之一。在后续的研究中人们也证实了原发性PD患者线粒体呼吸链复合物I活性在黑质内有选择性的下降。一些除草剂、杀虫剂的化学结构与MPTP相似。随着MPTP的发现，人们意识到环境中一些类似MPTP的化学物质有可能是PD的致病因素之一。细胞凋亡apoptosis

细胞凋亡中许多重要的事件都与线粒体密切相关，包括Caspase激活因子的释放(如细胞色素C)和凋亡诱导因子、电子传递链的改变、PT孔通透性增高，氧化应激等等Apaf-1细胞凋亡apoptosis

线粒体介导的细胞凋亡途径凋亡信号细胞色素CdATPProcaspase9caspase9Procaspase3caspase3靶细胞凋亡细胞凋亡apoptosisCaspase〔含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，胱天蛋白酶〕负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。起细胞凋亡执行者作用的是caspase3,6,7。Caspase的作用包括：Caspase水解核酸内切酶抑制物〔ICAD〕→激活CAD→DNA片段化Caspase可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层。Caspase可作用于几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白，改变细胞结构。诱导凋亡的可能因素

线粒体功能障碍和帕金森病的发生有着密切的关系。目前认为，帕金森病患者体内与线粒体功能相关的基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链功能，引发线粒体功能障碍，导致多巴胺能神经元变性死亡。诱导凋亡的可能因素此外，帕金森在一些家族中呈聚集现象。有报道约10%帕金森患者有家族史，成不完全外显率的常染色体显性遗传。

遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。诱导凋亡的可能因素导致帕金森确实切病理原因目前仍不清楚。基因突变、蛋白异常聚集与氧化应激、线粒体损伤等可能互为因果。科研进展parkinprotein可能帮助去除受损神经元

都柏林三一学院科学家在帕金蛋白(parkinprotein)的认识上取得了重要突破，该蛋白是调节大脑内神经细胞维持和更换的蛋白质。这一突破性发现对在帕金森氏症中神经细胞是如何死亡的产生了新的研究视角。

科研进展parkinprotein可能帮助去除受损神经元

该小组研究结果发表在CellReports杂志上。虽然帕金蛋白突变会导致早期发病形式的帕金森氏，但其在细胞内作用机理一直难以解释。现在，Martin教授及其同事们发现，响应于特定类型的细胞损伤，帕金蛋白可以通过开启细胞凋亡过程，触发“受伤〞神经细胞自毁。采用尖端技术，研究人员发现损坏的线粒体激活帕金蛋白，从而导致两种不同的结果，要么“受伤〞神经细胞自我消灭，要么开启修复模式。选择哪种结果取决于细胞线粒体遭受的损伤程度。重要的是，这些新的研究结果说明，帕金森氏病的问题之一可能是未能去除线粒体出现故障的神经细胞。相反，体弱多病和不正常的神经细胞会累积，从而有效地防止了神经细胞更换。Martin教授评论调查结果时说：这一发现令人惊讶，我们认为帕金在神经细胞内作为死亡制动机制，帮助延缓神经细胞的死亡。然而，新数据说明恰恰相反：帕金实际上可能有助于剔除受伤和“生病〞的神经细胞，这可能有利于它们更换。这说明，帕金森氏病可能是由于去除过程失败，有缺陷神经元积聚所造成的。科研进展可能与α-synuclein蛋白的聚集有关帕金森病​突出的病理改变处中脑DA能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少外，还有黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体〔Lewybody，LB〕是PD主要的病理特征,也是其诊断的重要依据。而α-核突触蛋白(α-synuclein)是LB的主要成分。科研进展可能与α-synuclein蛋白的聚集有关

α-synuclein是一种在大脑中广泛表达的突触前蛋白。α-突触核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在细胞中累积长期以来与帕金森病联系到一起。一些研究者提出α-synuclein聚集物通过一种机制诱导了线粒体功能紊乱和/或凋亡前分子〔proapoptoticmolecules〕的释放。

α—SYN聚集并导致神经元损伤的特殊机制没有被明确。现阶段关于PD的发病机制的研究包括三个方向：蛋白聚集；损伤蛋白的降解，及蛋白酶体和溶酶体系统功能障碍；以及线粒体功能障碍/氧化应激。其它的过程：如炎症，也可能导致细胞死亡。这三个过程可能是相互重叠和相互作用的。例如，α—SYN的过表达和聚集能导致线粒体的