制药设备操作与维护方案

制药设备操作与维护方案摘要随着对胃壁细胞分泌功能及胃粘膜防御功能的深入研究，抗消化性溃疡药物取得了从传统的抗酸解痉到抑制胃壁细胞的胃酸分泌功能和增强胃壁细胞防御功能的突破性进展。质子泵抑制剂就是通过抑制质子泵（H+-K+-ATP酶亦称酸泵）从而抑制胃酸的分泌。兰索拉唑是侧链含氟的苯井咪哇类化合物，是第二代质子泵抑制剂。本实验旨在制备性质稳定的兰索拉唑片，主要研究内容包括兰索拉唑片的处方前研究与原料的稳定性考察，肠溶片的制剂工艺研究、质量研究、稳定性研究等内容，最终筛选出处方工艺简便、稳定适合工业化大生产要求的处方工艺及质量控制标准。本文以体外释放度为指标，运用正交试验设计进行片芯处方筛选，运用均匀设计法对处方进行了优化。关键词：兰索拉唑片；工艺；处方

目录摘要 11引言 22生产制备工艺 32.1实验材料及仪器设备 32.1.1实验材料 32.1.2仪器设备 32.2实验方法及结果 42.2.1制备工艺的选择 42.2.2片芯的处方筛选 42.2.3片芯的处方优化 72.2.4肠溶片的制备工艺研究 92.3结果 102.3.1片芯的处方筛选 102.3.2肠溶片的制备工艺研究 10参考文献 11致谢 121引言消化性溃疡疾病包括胃和十二指肠溃疡，是一种历史悠久的常病，其发病机制较为复杂，迄今仍未完全阐明。属于全球性多发常见病，在我国的发病率约占人口总数的10%。很长时间以来，胃酸已被确认为是消化性溃疡及与酸有关的紊乱性疾病（如反流性食管炎）的最主要的致病因素之一。因此，无论手术还是药物治疗，减少胃酸分泌已成为最常用的促进溃疡愈合的手段。传统的抗消化性溃疡药物主要是通过抗酸解痉调和胃酸，如胃舒平，胃必治等。随着对胃壁细胞分泌功能及胃黏膜防御功能的深入研究，抗消化性溃疡药物取得了从传统的抗酸解痉到抑制胃壁细胞的胃酸分泌功能和增强胃壁细胞防御功能的突破性进展。目前用于临床的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、伴托拉唑和雷贝拉唑，它们的化学结构近似，均为苯井咪哇衍生物，具有亲脂性，容易穿透细胞壁。因为它们的分子结构中都含有毗啶环而呈碱性，在壁细胞中仅对其分泌不管的酸性环境具有亲和性。由于兰索拉唑水溶性差，性质不稳定，口服生物利用度低，限制了药效的充分发挥，目前国内兰索拉唑肠溶片普遍存在工艺不稳定问题和质量控制问题。我们通过添加增溶剂、碱性保护剂、薄膜包衣等手段将兰索拉唑制备成肠溶片，能够有效提高兰索拉哇的溶解度和释放速率，从而提高其口服生物利用度。本项课题对兰索拉唑肠溶片进行处方工艺研究，将解决兰索拉唑的稳定性问题，肠溶制剂的体外释放度问题，通过质量研究将确定其产业化的质量稳定性和可控性，从而为临床应用提供质量可靠的药品。兰索拉唑优越的临床治疗特性，使其产生了巨大的市场规模，我公司兰索拉唑肠溶片上市将进一步满足胃药市场上强效抑酸剂的需求，同时为公司创造可观的经济效益。2生产制备工艺2.1实验材料及仪器设备2.1.1实验材料汕头经济特区蛇滨制药厂：兰索拉唑原料药营口奥达制药有限公司：微晶纤维素营口奥达制药有限公司：梭甲淀粉钠山东聊城阿华制药有限公司：硬脂酸镁沈阳药大药业有限公司：泊洛沙姆青岛明月海藻有限公司：甘露醇2.1.2仪器设备北京国药龙立科技有限公司：GL-l0A旋转式压片机北京航空制造工程研究所：HLSH2-6型湿法混合制粒机北京航空制造工程研究所：HLSG20A湿法混合制粒机张家港市开创机械制造有限公司：GL-25实验用干法制粒机北京国药龙立科技有限公司：DP30单冲压片机常州震华干燥设备有限公司制造：SYH-60三维运动混合机北京航空制造工程研究所：BG5型高效包衣机广州市柳州市医械三厂：YK90-II台型摇摆式颗粒机浙江真空包装机械厂：DBF-900型多功能薄膜封口机2.2实验方法及结果2.2.1制备工艺的选择根据兰索拉唑的性质，遇热不稳定，并考虑我们现有的机器设备情况，及有利于工业化生产，我们选用了比较先进的干法制粒方法。压制不同处方的兰索拉唑片进行考察。其基本工艺为：第一步：主药、辅料按粒度要求粉碎，过筛。第二步：将主药、粘合剂、崩解剂等混合，经过干法制粒机制粒，经过振荡筛进行整粒。第三步：将完成整粒的颗粒加入润滑剂，混合。第四步：压片，检验合格后进行包衣。2.2.2片芯的处方筛选1.稀释剂的选择稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，稀释剂的加入不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成形性等。因为本药物选择干法制粒压片法，要求稀释剂可压性好，目标选择甘露醇和乳糖。但是乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物「剑。这种“棕色产物”受碱催化。所以初步选择甘露醇作为稀释剂。2.干粘合剂的选择（1）干粘合剂的种类对溶出度的影响干法制粒时需要干孰合剂，以保证片剂的硬度或脆碎度合格，常用的为糊精、PVP、微晶纤维素等。本研究选用糊精、PVP、微晶纤维素，按预定工艺压片，以脆碎度和溶出度为指标，考察片剂的成型性和外观和对溶出的影响。处方及结果见表1。表1不同干粘合剂的处方（2）兰索拉唑和微晶纤维素的比例对溶出度的影响由于微晶纤维素本身结构和特性，对药物有一定吸附作用，可能会造成某些难溶性药物溶出不完全。为此，我们通过选择主药和微晶纤维素的比例，确定微晶纤维素的用量。设定主药和微晶纤维素的比例为1：2-1：5，微晶纤维素的量为30mg到75mg。加入甘露醇和硬脂酸镁适量按预定工艺压片，测定片剂的溶出度，考察微晶纤维素和主药的比例对释放度的影响。处方和结果见表2。表2不同主药和微晶纤维素的比例组成的处方（mg）3.崩解剂的选择梭甲基淀粉钠是常用且性质稳定的崩解剂，有超级崩解剂之称。用量一般为干颗粒的1%-6%。4.增溶剂由于片剂中兰索拉唑其含量低，又为一难溶性物质，需要辅以合适的增溶剂以提高片剂的溶出度，十二烷基硫酸钠，泊落沙姆，聚山梨酷-80均为较好的增溶剂，用量在1%-2%左右。5.润滑剂的选择硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光洁美观。本品有良好附着性，与颗粒混合后不易分离，本品润滑性强，但抗粘性较差，若与其它润滑剂合用，润滑性更好。一般用量为0.25-1%。6.碱性保护剂的选择因片剂中兰索拉唑在碱性环境下，溶解度和稳定性都增加，参考市售样品的PH为10左右，我们考虑加入碱性辅料以使其在与市售样品PH保持一致。我们选择了以下几种常用的碱性缓冲对，调节用量，以使其在与市售样品测定时同等水量条件下调节片剂的PH值。7.正交试验我们对预胶化淀粉、交联梭甲基纤维素钠、梭甲淀粉钠3种崩解剂及百分用量，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆，聚山梨酷-80增溶剂以及百分用量进行了4因素3水平的正交设计试验（见表3），处方中原料兰索拉唑15mg，微晶纤维素30mg，硬脂酸镁1.4mg，乳糖适量。结果见表4。表3因素水平表表4正交试验L9（3）计算表2.2.3片芯的处方优化上述处方筛选试验中，初步确定了处方组成，为进一步从“量”的概念确定处方，我们进行了处方的优化试验研究。兰索拉唑片（规格：15mg），质量标准按国家药品标准WS1-（X-148）-20032规定执行，考察成品的酸中释放度和缓冲液的释放度。但成品片剂为肠溶衣片，片芯评价时溶出度为主要的质量控制标准，参考国家药品标准WS1-（X-148）-20032规定，确定片芯处方优化中溶出度的测定方法为：将兰索拉唑片放入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000m1中，照释放度测定法「中国药典2010年版二部附录XD第二法（2）〕，采用溶出度测定法第一法装置，转速为第分钟100转。依法操作，经45分钟时，取溶液20m1，滤过，取续滤液照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在284nm的波长处测定吸收度；另精密称取兰索拉唑对照品15mg，置1000m1量瓶中，加甲醇2m1使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放百分率。用均匀设计优化处方组成。考虑到兰索拉唑片的溶出度受梭甲基淀粉钠和经丙甲纤维素用量的影响最大，所以考虑4因素5水平的均匀设计表设计试验表。选择U.5（5勺表，根据其使用表的规定，选取其中的1，3列，组成U,5(5'）表。因素水平表见表3-5，片处方优化方案表见3-6，处方设计及溶出度结果见表3-70表5兰索拉哇片处方筛选因素水平表表6兰索拉哇片处方优化方案表表7兰索拉哇片处方设计及溶出度结果2.2.4肠溶片的制备工艺研究兰索拉唑为一苯骄咪哇类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破坏失效，故制备为肠溶片剂，而肠溶性包衣材料为酸性物质，故在片芯与肠溶衣层中包隔离层，将片芯与肠溶衣层隔离开。按优化确定处方，制备中试量样品2万片。检测含量为100.8%，溶出度为99.6%。平均片重为0.1438g，片重差异合格。进行包衣。1.隔离层包衣我们选用了上海卡乐康提供的适用于拉唑类包衣材料YS-1-7027作为隔离层包衣，进行包衣实验，以水作为溶剂，用薄膜包衣机包衣。入简温度55℃，片床温度40℃一45℃，雾化压力0.3MPa，喷液速度20g/min。包衣液固含量是12.0%，按隔离层包衣增重是原素片的3.0%进行包衣。2.肠溶层包衣我们选用了上海卡乐康提供的拉唑类专用的包及材料进行包衣实验，型号为93F19255。以水作为溶剂，包衣液固含量是20%。入简温度50℃，片床温度30℃-35℃，雾化压力0.25MPa，喷液速度15g/min。在包衣过程中，监控片重，分别在增重是原素片的8%，10%，12%，14%时取样。照释放度测定法「中国药典2010年版二部附录XD第二法（2）〕，进行酸中释放量的测定。结果见表8。2.3结果2.3.1片芯的处方筛选（1）稀释剂的选择初步选择甘露醇作为稀释剂。（2）干粘合剂的选择1)干粘合剂的种类对溶出度的影响从表1中看出，糊精，PVP，微晶纤维素对兰索拉唑片的脆碎度影响不大。但对兰索拉唑的溶出有一定影响。比较而言微晶纤维素更适合用作干粘合剂。2)兰索拉唑和微晶纤维素的比例对溶出度的影响结果表明，兰索拉唑的溶出度在主药：微晶纤维素==1：2和1：3时影响不明显而随着微晶纤维素比例的增加，兰索拉唑的溶出度降低。（3）碱性保护剂的选择选择碳酸钠/碳酸氢钠，每片用量比例为8mg/2mg,PH为10}-10.2之间。（4）正交试验从表4中的均值1，2，3，4数据可以清楚地看出，以溶出度为判断标准，应选择A因素2水平，B因素1水平，C因素3水平，D因素2水平，即A3B3C3D2。据此，我们按此组合确定了处方组成为：兰索拉唑15mg甘露醇适量微晶纤维素30-45mg泊洛沙姆1.4mg梭甲淀粉钠1.4-8.4mg碳酸钠/碳酸氢钠8mg/2mg硬脂酸镁1.4mg总片芯重为140mg/片2.3.2肠溶片的制备工艺研究（1）隔离层包衣我们选用了上海卡乐康提供的适用于拉唑类包衣材料YS-1-7027作为隔离层包衣，隔离层包衣增重是原素片的3.0%o（2）肠溶层包衣表8不同增重的酸中释放量根据标准WS1-（X-148）-20032规定的酸中释放量应不得大于标示量的10%。包衣的增重确定为10^-12%。对兰索拉唑片进行制备工艺研究。结果表明：兰索拉唑的稀释剂为甘露醇，随着微晶纤维素比例的增加，兰索拉唑的溶出度降低，碱性保护剂碳酸钠/碳酸氢的比例为每片8mg/2mg,PH为10}-10.2之间，最优的包衣增重隔离层为3%，肠溶衣为10^-12%0实验证实，该处方工艺适应大生产，可以产业化。参考文献[1]马春兰.注射用兰索拉唑的研究[D].湖北中医药大学，2010.[2]于晓玲.右兰索拉唑的合成工艺研究[D].天津理工大学，2014.[3]蒋旭平，孙美玲，蔡志强.兰索拉唑生产工艺改进及产品质量的研究[J].药学与临床研究，2014，05：424-426.[4]梁海燕.浅谈兰索拉唑肠溶片工艺及质量研究[J].黑龙江科技信息，2013，02：74.[5]于晓玲，郑志超，梅林雨，罗振福，孙有光.右兰索拉唑的合成工艺研究[J].现代药物与临床，2013，05：661-664.[6]王贺，孙备，李姜晖，刘羽.兰索拉唑肠溶片稳定性和溶出度的影响因素研究[J].中国药业，2010，14：32-33.[7]刘艳飞，李永欣，彭东明.兰索拉唑的合成工艺改进[J].精细化工中间体，2011，03：26-28+42.[8]赵桂连，曹魏，张申红，张军.兰索拉唑合成新工艺研究[J].精细与专用化学品，2011，09：35-37.[9]田绽蕾.兰索拉唑片处方工艺研究[J].中国新技术新产品，2012，07：6.[10]葛执信，张灿.R-和S-兰索拉唑的合成工艺研究[J].药学进展，2012，07：325-327.[11]孙津鸽，李志军.兰索拉唑合成工艺改进[J].浙江化工，2016，06：10-12.[12]黄葆华.兰索拉唑冻干粉与低硼硅玻璃安瓿的相容性研究[J].首都食品与医药，2017，06：17-18.