黄体酮经阴道给药与肌肉注射在辅助生殖技术中黄体支持治疗的mea分析

黄体酮经阴道给药与肌肉注射在辅助生殖技术中黄体支持治疗的mea分析

自30多年前使用试管和其他人工助产士法以来，黄体期药物的支持治疗逐渐被视为促进妊娠结局的干预手段。目前国际各项研究及资料讨论多集中在黄体支持治疗的药物种类、给药方式、药物剂量、联合用药与否等对妊娠结局影响的比较上,结论并未达成一致。在辅助生殖技术的早期,黄体支持主要是用绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)。近些年来,把补充孕酮作为优先选择的治疗方式也使妊娠结局得到了提高。经阴道和肌肉注射的治疗方式,两者均可以提高胚胎种植率及继续妊娠率。现行孕酮使用的标准为:黄体酮微粒体胶囊(600mg/d,qd或200mg,tid)或黄体酮凝胶(90mg/d)或黄体酮注射液(50mg/d)。但这两种给药方式临床疗效差异目前尚不完全明确,本系统评价旨在运用循证医学的原理和方法,对当前公开发表的阴道给药方式与肌肉注射给药方式在黄体治疗中的疗效比较的原始研究做一个客观评价,以期为临床应用提供参考。1数据和方法1.1搜索策略1.1.1数据库单位intisPubMed、EMbase、Springer、NationalTechnicalInformationService(NTIS)、中国知网(CNKI)、维普数据库(VlP)、万方数据库(WanfangData)。文献检索起止时间均为从建库到2011年12月。文种限中、英文。1.1.2“国民主义者”即梯度型英文检索词为“Lutealphasesupport、vaginalprogesterone、intramuscularprogesterone”。中文检索词为“黄体支持治疗、黄体酮阴道给药、肌肉注射黄体酮”。1.2文件纳入标准1.2.1研究类型纳入在黄体支持治疗中所有比较黄体酮阴道给药及肌肉注射的临床随机对照试验,无论是否采用盲法。1.2.2黄体酮对妊娠患者治疗的效果因为原发或继发不孕行体外受精(Invitrofertilization,IVF)/卵胞浆内单精子注射(Intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕的患者,在诱发排卵后行黄体支持治疗,分别采取经阴道黄体酮给药以及肌肉注射黄体酮两种方式治疗。基础内分泌异常、原来有反复的妊娠丢失(或是自发性流产),卵巢反应不良,女方有相关的系统疾病或男方有明显的白细胞精子症或精液标本有明显感染的征象,获卵数少于3个的均排除在研究之外。1.2.3肌肉注射黄体酮的用量两对照组在取卵后分别采用:阴道黄体酮凝胶90mg,1次/d或微粒化黄体酮胶囊600mg,1次/d(200mg,3次/d);肌肉注射黄体酮50mg,1次/d。两组的黄体支持至少持续到移植后第14天,如妊娠试验阳性,则继续用药至移植后第28天,在阴道B超下见到胎心确定为临床妊娠,一般继续用药至妊娠10-12周左右。所有妊娠病人均追踪其妊娠结局。1.2.4结局指标分析比较两组的临床妊娠率、生化妊娠率、继续妊娠率、流产率及活产率的差异。1.3排除标准①重复发表;②未提供充分原始数据且索取无果;③样本量<10;④只有摘要而缺乏全文。1.4偏倚来源评价由2名评价员按照根据Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准独立评估纳入的RCT,不一致的地方通过第3位评价员介入并通过讨论达成一致。对以下方面进行评价:①随机分配方案的产生,②分配方案的隐藏,③盲法的实施,④结果数据的完整性,⑤无选择性报告结果,⑥其他偏倚来源;“Lowrisk”表示低偏倚风险,“Highrisk”表示高偏倚风险,“Unclearrisk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。1.5分析方法即10.1采用RevMan5.1软件对资料进行Meta分析。选用固定效应模型进行Meta分析;如果P<0.1,I2≥50%,但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时,则选择随机效应模型。如P<0.1且无法判断异质性的来源,则不进行Meta分析,采用描述性分析。计数资料采用OR值作为分析统计量。所有分析均计算95%可信区间(CI)。若临床试验提供数据不足,只对其进行描述性分析。2结果2.1纳入研究的情况初检出相关文献184篇,其中中文18篇,英文166篇。剔除重复发表、交叉的、质量较差的和不符合纳入标准的文献144篇,经阅读全文和质量评价后,再排除队列设计、病例对照研究、描述性研究,最终纳入13篇合格文献,共2741例受试者。见表1。2.2研究基线和研究结果根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法。纳入的13个研究基线具有可比性,但均有不同水平的偏倚(图1,2)。所有研究均完整的报道了研究结果。就每项研究而言,Ho及Khan等人两项研究为高偏倚风险,余为低偏倚风险。2.3研究间异质性、同质性及活产率11项研究比较了临床妊娠率,见图3。各研究间存在着异质性,采用随机效应模型进行分析。Meta分析的结果表明:两者在临床妊娠率上差异无统计学意义[OR=1.09,95%CI(0.77,1.54),P=0.64]。9项研究比较了继续妊娠率,见图4。各研究间存在着异质性,采用随机效应模型进行分析。Meta分析的结果表明:两者在继续妊娠率上差异无统计学意义[OR=1.11,95%CI(0.71,1.73),P=0.66]。9项研究比较了流产率,见图5。各研究间同质性好(P=0.18,I2=29%),采用固定效应模型进行分析。Meta分析的结果表明:两者在流产率上差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.53,1.13),P=0.18]。2项研究比较了异位妊娠率及活产率,分别见图6,7。各研究间同质,采用固定效应模型进行分析。Meta分析的结果表明:两者在异位妊娠率[OR=1.64,95%CI(0.47,5.72),P=0.44]及活产率[OR=1.25,95%CI(0.87,1.81),P=0.23]上差异无统计学意义。因研究数量有限,未能进行漏斗图分析。3主要结果与分析妊娠早期黄体激素的积极作用主要体现在诱导子宫内膜向分泌期转变,增加内膜容受性以利于受精卵着床,以及作用于子宫局部,经一氧化氮等因子促使血管及平滑肌舒张而抑制宫缩。在辅助生殖技术促排卵过程中,大多使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)降调节,停药后垂体分泌促性腺激素的能力未能迅速恢复,取卵时间通常还在垂体降调节的有效期内,内源性的LH还处于低水平,另外多卵泡发育导致的高雌激素水平及取卵时颗粒细胞的丢失,导致黄体功能不足,从而出现雌孕激素的比例失调,继而影响子宫内膜的容受性,导致胚胎移植率和妊娠率降低,所以给予黄体支持是必要的。黄体酮在辅助生殖技术中黄体支持治疗中起到重要的作用。为了更好地评估不同的给药方案,目前的分析主要集中在:比较阴道及肌肉注射两种不同的给药途径的效应以及它们治疗的安全性方面。目前中国黄体支持的给药方式仍以肌注为主。肌注给药吸收较好,生物利用率高,不存在首过消除的顾虑。但毫无疑问,这是一种创伤性的干预手段,并且黄体酮注射液是油剂,会引起疼痛、局部红肿、过敏等症状,个别病例报道甚至指出肌肉注射孕酮可诱发急性嗜酸性粒细胞肺炎。油剂孕酮半衰期长,通常要数周时间才能恢复。在通过不断改进药物剂型以使其他给药方式能达到相似的黄体支持效应下,肌注可能会被逐渐取代。而阴道用药与肌注孕酮相比具有使用方便、无痛苦及较少的局部过敏反应三大优点。有研究认为,阴道用药通过提高子宫局部孕酮浓度而发挥作用。虽然2002年Pritts等分析了1995-2001年之间的5项随机对照研究,发现肌注与阴道给药治疗相比,可显著提高每个移植胚胎的临床妊娠率和持续妊娠率,活产率亦明显提高。但随后2009年Zarutskie等通过Meta分析综合了1992-2008年的研究发现辅助生殖技术中阴道与肌注孕酮进行黄体支持具有相似的效果。Silverberg等在研究中甚至发现,IVF周期中阴道黄体酮比肌注组获得更高的妊娠率和分娩率,尤其是在年轻患者组中。国内最近的一项研究表明:阴道用黄体酮胶囊与肌注组比较,临床妊娠率略高于肌注黄体酮组,但差异无统计学意义,前者的胚胎种植率显著高于后者,两者的流产率无统计学差异。而本篇纳入了多个国家和地区的多项前瞻性的随机对照研究,总结了最近21年来的大量研究成果,得到的结论是:黄体酮阴道给药组与肌肉注射组的黄体支持治疗在临床妊娠率、继续妊娠率、流产率、异位妊娠以及活产率上并无明显的差异,两者均能达到相似的临床效果。本研究的局