内科学-医院内获得性肺炎(呼吸系统疾病)

医院内获得性肺炎医院获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP），简称医院内肺炎，是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48小时后发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后48小时内发生的肺炎。呼吸机相关肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是指建立人工气道（气管插管或气管切开）并接受机械通气时所发生的肺炎，包括发生肺炎48小时内曾经使用人工气道进行机械通气者，是HAP一种常见而严重的类型。肺炎的确定依据，仍为“影像学显示新出现的肺部浸润+证实浸润为感染引起的临床证据，包括新出现的发热、脓痰、白细胞增多及氧合下降”。2005年由美国胸科学会（ATS）和美国感染病学会（IDSA）发布的诊治指南中，除了HAP和VAP外，提出医疗保健相关肺炎（HCAP）。然而过去几年，这个分类备受争议。越来越多的证据表明，许多被定义HCAP的患者并不存在像HAP那样的多重耐药菌感染的高风险。2016年IDSA和ATS发布的HAP和VAP的更新版诊治指南中，彻底摒弃了HCAP这个类型。同时，在新版指南中指出，VAP与不用人工气道机械通气的HAP，其实是两类特性差别很大的肺炎，应该分成两种类型，即VAP和HAP，而不必繁琐的将后者表示为不是VAP的HAP。为避免概念混乱，本文仍沿用“VAP为HAP一种特殊类型”的概念。【病原学】引起HAP/VAP的病原体来自患者内源性菌群、其他患者、医务人员和环境。多数由细菌引起，部分为混合感染，在免疫正常患者很少发生真菌或病毒引起的肺炎。很多因素影响HAP的病原体构成，包括基础疾病、地区和部门、ICU患者、机械通气时间、先前抗生素使用、肺炎发生时间、呼吸道标本采集方法。细菌所致的HAP/VAP中，约80%由6类病原菌引起的，包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、克雷伯菌、肠杆菌属细菌和大肠埃希菌。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的比例，已经不足10%。多重耐药菌（MDR）引起肺炎的比例逐年上升，铜绿假单胞菌依然是常见的重要病原体。我国鲍曼不动杆菌增加显著并在ICU中常引起小规模的暴发。近年来碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯杆菌（CRKP）检出增加（表13-7-4）。表13-7-4引起HAP和VAP的常见细菌种类注：aESBL阳性（超广谱β-内酰胺酶）；bCRE阳性（耐碳青霉烯类肠杆菌科）；c有些分离株仅对多黏菌素敏感HAP/VAP的起病时间，曾作为划分是否存在耐药菌感染的重要依据。将入院4天内发生的肺炎，列为早发性肺炎，通常为敏感菌引起；而5天后发生的肺炎则称为晚发性肺炎，多为耐药菌引起。近年来更多的研究表明，多重耐药菌感染，与肺炎的起病时间相关性小，而更明确的危险因素，实则为之前90天内是否使用过抗生素（表13-7-5）。HAP/VAP中军团菌感染罕见；厌氧菌所致肺炎报道少见，可发生于误吸的非插管患者，如脑卒中、昏迷，VAP中少见。虽然痰培养念珠菌分类率很高，但绝大多数为定植菌；医院内曲霉菌肺炎甚少，多见于粒细胞缺乏症等免疫功能严重受损宿主。表13-7-5

VAP/HAP多重耐药菌的危险因素*注：*引自2016年美国IDSA/ATS成人HAP和VAP管理指南表13-7-5

VAP/HAP多重耐药菌的危险因素*注：*引自2016年美国IDSA/ATS成人HAP和VAP管理指南病毒引起的HAP通常有季节性。流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占病毒性肺炎的70%。流感病毒A是最常见的引起医院内病毒性肺炎的病原，可通过喷嚏、咳嗽等在人与人间传播。在易感人群中接种流感疫苗，早期抗病毒治疗可有效降低医院或护理机构内流感的传播。呼吸道合胞病毒引起的细支气管炎和肺炎在儿科病房更常见。成人散发病例中以巨细胞病毒（CMV）为重要，常伴免疫抑制。【流行病学】HAP的发病率约为0.5%～2.0%，是我国最常见的医院感染类型。在欧美等发达国家居第2～3位。美国监测资料显示，HAP发病率为5～10例/千住院日，HAP/VAP占所有医院感染15%，占ICU所有感染的25%。文献报告的HAP发病率中，教学医院是非教学医院的2倍；ICU是普通病房的数倍至数10倍；胸腹部手术是其他手术的38倍；机械通气是非机械通气的7～21倍。机械通气患者中，VAP累积发病率为18%～60%。按机械通气日（VDs）计，内外科ICU成年VAP发病率为5～20例次/1000VDs。美国国家医疗安全网（NHSN）统计2010年1～12月的数据，共报告VAP3525例，发病率为0～5.8例/1000VDs。最近十年，我国采用组合干预方法后，VAP发病率虽已明显下降，2013—2014年对46所医院的调查显示，VAP发病率8.89（4.5～32.8）例/1000VDs，但仍明显高于美国的发病率。HAP病死率为20%～50%。感染致死病例中HAP占60%。VAP病死率25%～76%，归因病死率24%～54%。在美国，VAP使住院时间延长12天，机械通气延长10天，ICU住院时间延长6天，每例患者要为此额外付出40000美元以上的费用。【发病机制与危险因素】HAP和VAP发病是入侵病原体、危险因素、宿主及其抵抗力等之间的相互作用结果。微量吸入是细菌进入下呼吸道引起肺炎的主要途径，尤其对于非机械通气患者。胃腔内细菌可能是口咽部定植致病菌的重要来源。正常情况下，胃液pH为1.0，胃腔内极少细菌。胃液酸度下降、老年、酗酒、各种胃肠道疾病、营养不良和接受鼻饲者、应用抑酸剂或H2受体阻滞剂可使胃内细菌定植大量增加。研究显示胃液pH<4.0时细菌检出率仅14%，而pH>4.0时则高达59%。胃腔内细菌引起肺炎的机制可能为直接误吸胃液，也可能细菌先逆向定植于口咽部，再经吸入而引发肺炎。其他感染途径有直接接种、菌血症播散和胃肠道细菌（GI）移位。经人工气道或鼻腔/口腔吸痰过程中细菌的直接种植不应忽视。生物膜包裹的细菌在气管导管内腔不断繁殖，吸痰或气管镜检查时细菌栓子被带入下呼吸道。同时，气管导管气囊上方积存呼吸道分泌物向下渗漏也是一个重要途径。血道播散引起的HAP较少，多见于机体免疫功能低下、严重腹腔感染、大面积皮肤烧伤等易于发生菌血症的患者。带菌气溶胶吸入是HAP/VAP少见的发病路径。曾有报告雾化器污染导致肺炎暴发流行。一般认为，经空气或气溶胶引起肺炎的主要病原体为部分呼吸道病毒、结核分枝杆菌、曲霉菌等，而普通细菌很少经此途径引起肺炎。HAP/VAP危险因素可分为四大类：①患者自身的因素，如高龄（80岁以上）、营养不良、导致免疫抑制的严重基础疾病包括烧伤、严重外伤；②增加细菌在口咽部和（或）胃部的定植，如抗菌药物的应用、入住ICU、慢性呼吸系统疾病、用西咪替丁预防应激性胃出血；③促进口咽部分泌物或胃腔内容物吸入，包括平卧位、中枢系统疾病、意识障碍特别是闭合式颅脑损伤或昏迷、气管插管、鼻胃管留置、头颈部、胸部或上腹部的手术、因严重创伤或疾病导致的活动受限。其中气管内插管（机械通气）损坏了患者的第一线防御，是肺炎最重要危险因素；④医护人员的手被细菌污染或有细菌定植和被污染的呼吸设施的使用延长、近期有过支气管镜检查等。【临床表现】多为急性起病，但不少可被基础疾病掩盖，或因免疫功能差、机体反应削弱致使起病隐匿。咳嗽、脓痰常见，部分患者因咳嗽反射抑制而表现轻微或无咳嗽，甚至仅表现为精神萎靡或呼吸频率增加；不少患者无痰或呈现少量白黏痰；在机械通气患者仅表现为需要加大吸氧浓度或出现气道阻力上升。发热最常见，少数患者体温正常。重症肺炎可并发急性肺损伤和ARDS、左心衰竭、肺栓塞等。查体可有肺湿性啰音甚至实变体征，视病变范围和类型而定。胸部X线可呈现新的或进展性肺泡浸润甚至实变，范围大小不等，严重者可出现组织坏死和多个小脓腔形成。在VAP可以因为机械通气肺泡过度充气使浸润和实变阴影变得不清，也可以因为合并肺损伤、肺水肿或肺不张等发生鉴别困难。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发肺炎时X线检查可以阴性。【诊断】（一）临床诊断X线显示新出现或进展性肺部浸润性病变合并以下之一者：①发热>38℃；②近期出现咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓痰，伴或不伴胸痛；③肺部实变体征和（或）湿性啰音；④血白细胞>10×109/L伴或不伴核左移。在排除其他基础疾病如肺不张、心力衰竭和肺水肿、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS后，可作出临床诊断。早期诊断有赖于对肺炎的高度警惕性，高危人群如昏迷、免疫功能低下、胸腹部手术、人工气道机械通气者，出现原因不明发热或热型改变；咳嗽咳痰或症状加重、痰量增加或脓性痰；氧疗患者所需吸氧浓度增加、或机械通气者所需每分通气量增加，均应怀疑肺炎可能，及时进行X线检查。现行肺炎诊断标准存在特异性较低的缺陷，尤其是VAP。建立临床诊断的同时，应对病情的严重程度进行评估。出现以下任何一项者，应认为是重症肺炎：①X线上病变迅速进展，肺部浸润影48小时内扩大>50%；②呼吸衰竭需要机械通气或FiO2>35%才能维持SaO2>90%；③严重脓毒血症伴低血压和（或）器官功能紊乱的证据（休克：收缩压<90mmHg或舒张压<60mmHg，需要血管加压药>4小时；肾功能损害：尿量<20ml/h或<80ml/4h（除外其他可解释原因），急性肾衰竭需要透析。（二）病原学诊断虽然一些基础疾病和危险因素有助于对感染病原体的判定，如昏迷、头部创伤、近期流感病毒感染、糖尿病、肾衰竭者容易并发金黄色葡萄球菌肺炎；铜绿假单胞菌的易感因素为长期住ICU、长期应用糖皮质激素、广谱抗生素、支气管扩张症、粒细胞缺乏、晚期AIDS；军团菌则为应用糖皮质激素、地方性或流行性因素；腹部手术和吸入史者，则要考虑厌氧菌感染，但由于HAP/VAP病原谱复杂、多变，而且多重耐药菌频发，应特别强调开展病原学诊断。2016年美国的最新指南建议，采用非侵入性呼吸道标本，包括咳痰或经气管插管吸引物（ETA）送检做半定量培养进行HAP/VAP的病原学诊断，而不是侵入性标本，包括各种支气管镜技术下的支气管肺泡灌洗（BAL）、保护性标本刷（PSB）和盲法支气管肺泡灌洗标本（mini-BAL），也不是定量培养。没有证据表明，侵入性微生物样本定量培养可改善临床预后。而非侵入性采样比侵入性采样更迅速，并发症少，更节约医疗资源。并且半定量培养比定量培养做得更快，实验室需要的资源更少，需要更少的专门技术。此外，对于HAP或VAP，均建议常规行血培养，虽然阳性率较低，但特异性高。【治疗】包括抗感染治疗、呼吸治疗如吸氧和机械通气、免疫治疗、支持治疗以及痰液引流等，以抗感染治疗最重要。早期正确的抗感染治疗能够使HAP/VAP患者的病死率至少下降一半。在临床怀疑肺炎时，尤其是重症肺炎，应尽早开始恰当的经验性抗感染治疗。对于人工气道机械通气者，新出现脓痰或痰量增加、高质量吸痰标本涂片革兰染色阳性等呼吸系统感染的征象，同时合并有全身感染征象、氧合变差以及需要上调呼吸机的参数时，即使床旁X线片上尚缺乏新发或者新进展的持续浸润阴影，也可以考虑使用抗生素，理由是患者很可能新发生了VAP。需要避免将其他状况误判为HAP/VAP而过度使用抗菌药物。有些学者建议肺炎临床诊断条款，结合感染的生物标记物如PCT、CRP和髓系细胞表达触发受体（sTERM）等，用于启动或停用抗生素的指标。但Meta分析显示，联用这些指标与单独临床诊断条款相比，没能获得更好的临床或经济学效果。抗菌药物的经验性性选择时，需要考虑患者的病情严重程度、有无MDR危险因素、以及当地或本部门细菌耐药监测情况等诸多因素，力求覆盖可能的致病菌。HAP和VAP的初始经验性抗感染治疗建议，见表13-7-6。由于不同ICU、不同医院、不同地区、不同国家耐药菌株的种类及其耐药模式可有较大差异，特别强调应取得当地VAP相关病原体分布和耐药性数据，依次制定本医院、本部门的经验性抗感染方案。重症HAP或VAP最初经验性抗感染治疗覆盖面不足，会增加病死率，是影响其预后最重要的或独立的危险因素。病原学诊断的重要价值在于证实诊断和为其后更改治疗特别是改用窄谱抗菌治疗提供可靠依据。对重症HAP的最初经验性治疗应覆盖铜绿假单胞菌、不动杆菌和MRSA等高耐药菌。VAP气管吸引物涂片发现成堆的革兰阳性球菌，最初治疗应联合具有抗MRSA的药物，如万古霉素或利奈唑胺。对临床疑似VAP选择经验性治疗，常常是个非常棘手的抉择，需要兼顾早期开始足够的抗感染和限制抗生素过度覆盖。延迟治疗和未能覆盖到患者真正感染的病原体均与高死亡率相关。相反，覆盖范围过宽和疗程过长增加了药物不良反应的风险，如艰难梭菌感染和诱导产生抗生素耐药菌。通常折衷的推荐是早期积极治疗与早期积极降阶梯二者结合。表13-7-6

HAP/VAP的初始经验性抗感染治疗建议注：参考《2016年美国IDSA/ATS成人HAP和VAP诊疗指南》。a.死亡危险：包括需要机械通气支持，感染性休克;b.MRSA感染增加因素：入院前90天内静脉使用过抗生素，以及医院的金黄色葡萄球菌中MRSA的患病率未知或>20%，以往患者检出过MRSA表13-7-6

HAP/VAP的初始经验性抗感染治疗建议抗感染疗程提倡个体化，时间长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。根据近年临床研究结果，不少学者对抗菌治疗的建议疗程有明显缩短倾向，对许多细菌包括流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等引起的HAP，使用有效的抗菌治疗总疗程可短至7天。出现脓肿、伴有免疫功能损害者，可适当延长疗程。【预防】（一）基本措施1.口腔卫生对降低HAP和VAP非常重要和有效。条件允许状况下，应鼓励患者每天多次刷牙，包括ICU患者。自主活动困难，尤其是昏迷或气管插管患者，可采用浓度约0.2%氯己定擦拭、冲洗口腔，每2～6小时1次。2.半卧位只要无反指征，应持续采取半卧位（头部抬高30°～45°），以减少或避免口咽部分泌物和胃内容物的吸入。3.医务人员手卫生严格执行手卫生规则，是预防HAP最基本的方法，尤其能预防多重耐药菌感染。根据WHO的要求，接触患者前后，给患者做清洁操作如口腔护理和吸痰等，接触患者周围物品如调试呼吸机之后，接触患者的血液、分泌物或排泄物后，不论是否戴手套，均应进行手卫生。WHO推荐使用含有皮肤保护成分的酒精擦手液作为常规手卫生方法，替代普通洗手，除菌效果和医务人员对手卫生的依从