临床药理课件：抗病毒药的临床应用

抗病毒药的临床应用临床药理学概述

病毒感染和抗病毒药物的一般状况抗病毒药物的主要作用靶点及其作用机制2.抗病毒药物及其临床应用

治疗呼吸系统疾病的抗病毒药治疗病毒性肝炎的抗病药物治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染的抗病毒药抗HIV药物目录病毒感染：人类传染病约75％是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。一.病毒感染和抗病毒药物的一般概况第一节概述1555年，墨西哥天花大流行，200万人不治而亡。1919年世界范围内发生流感造成2000万人死亡。1976年非洲大陆出现了埃博拉病毒；1981年出现了AIDS，2003年非典型冠状病毒的到来，使人们措手不及；2009年甲流H1N1病毒2010年EV71肠道病毒引起手足口病。一.病毒感染和抗病毒药物的一般概况第一节概述第一节概述一.病毒感染概述非细胞型微生物，无完整细胞结构。仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。病毒体（virion）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。病毒的物质构成第一节概述一.病毒感染概述病毒的物质构成结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。第一节概述一.病毒感染概述病毒的分类病毒体微小，体积20~300nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。第一节概述一.病毒感染概述病毒的复制病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。1.抗病毒药物的选择性较差

病毒没有细胞壁、细胞膜。病毒是活细胞内的寄生微生物，在活细胞外不能进行繁殖，必须利用宿主的代谢机制在宿主细胞内进行复制。许多抗病病毒药物干扰病毒的复制，对人体有毒性。

2.病毒易对药物产生耐药

临床治疗中由于病毒基因组自然突变以及药物的选择性压力常可出现耐药毒株。

第一节概述一.病毒感染概述生活周期：①吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。②脱壳（uncoating）。③合成核酸多聚酶。④合成核酸（nucleicacidsynthesis）。⑤合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslationalprocessing）。⑥各部分组装（packagingandassembly）成病毒颗粒。⑦从宿主细胞释放出更多的病毒体。病毒的复制第一节概述二.抗病毒药的主要靶点及作用机制按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药金刚烷胺和金刚乙胺

AmantadineandRimantadine

amantadinerimantadine第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药金刚烷胺和金刚乙胺抗病毒作用两者的抗病毒机制可能有两方面：作用于具有离子通道作用的M2蛋白而影响病毒脱壳和复制；也可通过影响血凝素（hemagglutinin）而干扰病毒组装。此两药仅对亚洲甲型流感病毒(influenzaAvirus)有效，amantadine抗病毒浓度约为0.03～1.0μg/mL，rimantadine的抗病毒作用强度比amantadine约强4～10倍。第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药此两药口服均易吸收，体内分布广泛。两者常规口服量血药浓度在0.3μg～0.8μg/mL。Amantadine绝大部分以原形从尿中排出，血浆t1/2为12～18h，老年人和肾功能低下者血浆t1/2延长。Rimantadine代谢物60％～90％从尿中排出，血浆t1/2为24～36h。金刚烷胺和金刚乙胺的药代动力学第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。预防有效率为70％～90％。发病48h内治疗用药可改善症状，缩短病程1～2天，并可加速患者功能恢复。Amantadine还用于震颤麻痹症。金刚烷胺和金刚乙胺的临床应用第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。Rimantadine不良反应较轻。大剂量或amantadine血药浓度为1.0～5.0μg/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫发作甚至昏迷和心律失常。在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强amandadine引起神经毒性的可能性。有研究表明，amandadine对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。金刚烷胺和金刚乙胺的不良反应第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药扎那米韦Zanamivir

第二节抗病毒药物及其临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药扎那米韦抗病毒作用为治疗流感病毒A和B感染的新药，体外实验表明，对amantadine和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用。抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶(neuraminidase)。该酶裂解末端唾液酸残基（terminalsialicacidresidues），破坏病毒血凝素可识别的受体。神经酰胺酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放关键过程。因而本药使病毒难以从感染细胞释放出来，从而阻止病毒在呼吸道扩散。一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药本药对流感病毒A和B的神经酰胺酶有很强的选择性抑制作用，在0.2～3ng/mL即可竞争性抑制该酶。在高于此浓度的106倍时才可影响其他病原体和哺乳类细胞的该酶。扎那米韦抗病毒作用第二节抗病毒药物及其临床应用临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药。干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80％和15％。吸入用药的吸收率＜20％，吸入10mg后血浆药物浓度约为35～100ng/mL。约90％的代谢物从尿中排出体外。口服吸收率低（约5％），故口服无效。t1/2口吸入和静脉注射分别为2.5～5h和1.7h。扎那米韦药代动力学一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用用于流感的治疗和预防。越早使用疗效越好。早期治疗可降低疾病的严重性,可使流感感染病程缩短1～3天；可使下呼吸道并发症发生危险性降低40％。扎那米韦

临床应用与疗效一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用局部使用一般患者耐受良好。曾有报道，zanamivir可引起喘鸣、支气管痉挛，患有哮喘或气道慢性阻塞性疾病的患者可出现肺功能状态恶化。临床前研究未发现本药有致突变、致畸和致癌作用。扎那米韦不良反应一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用利巴韦林Ribavirin又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。

OHONHONNHOH2NO一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用利巴韦林

药理作用为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。最小抗病毒浓度为0.05～2.5μg/mL。本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80％，其细胞内t1/2＜2h。抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用利巴韦林

体内过程

不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。血药浓度气雾剂吸入：0.2μg/mL；静脉注射：17.6μg/mL。t1/2

：单次给药的t1/2为30～40h；多次给药稳态血药浓度的t1/2为200～300h。Vd约为10L/kg。一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用①口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；②气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；③感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；④滴鼻：甲、乙型流感；⑤乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；⑥滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。利巴韦林

临床应用一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。利巴韦林

不良反应一.治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药第二节抗病毒药物及其临床应用二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物干扰素Interferon，IFN

性质与基本药理作用性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-α、β和γ。产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFNα和β；而IFN-γ的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。第二节抗病毒药物及其临床应用二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物干扰素抗病毒作用广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。第二节抗病毒药物及其临床应用二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用

IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种：

①蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动；

②Oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA；

③磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长。

IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。干扰素抗病毒作用机制二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎疱疹性角膜炎带状疱疹广泛用于抗肿瘤。干扰素临床应用二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用拉米夫定Lamivudine药理作用为胸苷类似物，具有抑制HBVDNA多聚酶作用。经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转化为三磷酸型，进而竞争性抑制HBVDNA多聚酶，并引起DNA链延长反应终止。本药细胞内t1/2约为10～19h。HBV对本药可产生耐药性。本药对人类α和δDNA多聚酶亲和力很低，对β型中等，对γ型较高。还可抑制HIV逆转录酶（见本章第三节）。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用拉米夫定药物代谢动力学口服本药吸收快，在成人口服吸收率为80％。口服：tmax为0.5～1.5h，口服100mg的Cmax约为1.5μg/mL。本药体内分布广泛，约70％的药物以原形经尿排出，血浆t1/2约为9h。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用拉米夫定临床应用与疗效主要用于乙型肝炎和AIDS。有研究表明服用本药治疗乙型肝炎（100～300mg/d，3～12个月）可降低HBVDNA水平，病人生化指标趋于正常，肝脏组织学有所好转，有效率可达60％左右，而安慰剂对照组有效率约为30％。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用拉米夫定

不良反应与药物相互作用不良反应轻而少，据报道大于推荐剂量可引起头痛、恶心、失眠、疲劳和胃肠反应。甲氧苄啶抑制lamivudine经尿排出。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用阿德福韦adefavir作用机制阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV

DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用阿德福韦药理作用适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者

不良反应为头痛、腹痛、恶心、腹泻和消化不良等。肾功能影响本药的清除，肾功能不全者慎用本药。用法：每日1次，每次10mg.二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用恩替卡韦entecavir作用机制恩替卡韦能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：⑴HBV多聚酶的启动；⑵前基因组mRNA逆转录负链的形成；⑶HBVDNA正链的合成。二.治疗病毒性肝炎的抗病毒药物第二节抗病毒药物及其临床应用恩替卡韦临床作用适应证为病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

肾功能影响本药的清除，肾功能不全者慎用本药。用法：每日1次，每次0.5mg.第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物阿昔洛韦Acyclovir

又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。对Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒作用最强；对带状疱疹病毒作用较弱。体外实验表明，0.02～2.2μg/mL对单纯疱疹病毒有效；0.8～4.4μg/mL对带状疱疹病毒有效；50μg/mL对无感染哺乳类细胞的生长一般无影响。阿昔洛韦Acyclovir药理作用第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物阿昔洛韦Acyclovir作用机制经过三步磷酸化形成三磷酸无环鸟苷。首先在疱疹病毒专有的胸苷激酶作用下被摄入被感染细胞内，并转化为一磷酸型；然后分别由宿主细胞的一磷酸鸟苷激酶和磷酸酶转化为二磷酸型和三磷酸型。三磷酸无环鸟苷从以下两个方面干扰DNA合成。与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA复制。掺入病毒DNA，使DNA延长终止，生成无功能DNA。第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物由于：①本药的初始活化需要疱疹病毒专有的胸苷激酶；②疱疹病毒胸苷激酶与acyclovir的亲和力比哺乳类细胞胸苷激酶的亲和力大200倍。因而：三磷酸acyclovir仅在疱疹病毒感染的宿主细胞内浓集（感染细胞内比正常细胞高40~100倍），而表现出对感染细胞有选择性。阿昔洛韦

Acyclovir作用选择性第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对acyclovir易产生耐药性。机制可能与疱疹病毒胸苷激酶和(或)DNA多聚酶发生变化有关。一旦发现耐药性应及时更换药物。阿昔洛韦Acyclovir耐药性第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物阿昔洛韦Acyclovir

临床应用、不良反应与药物相互作用【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。【药物相互作用】β-内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。第二节抗病毒药物及其临床应用三.治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的抗病毒药物西多福韦Cidofovir

临床应用、不良反应与其他【临床应用】用于治疗AIDS患者CMV引起的角膜炎。成人静滴5mg/kg，每周1次，连用2周，然后2周1次维持治疗【不良反应】本药肾毒性明显，肾功能不良者或同时服用肾毒性药物和非甾体抗炎药者禁用本药。丙磺舒可减轻其肾毒性。【其他】治疗AIDS患者CMV引起的角膜炎还可用更昔洛韦。AIDS的蔓延1981年报道首例AIDS以来，全世界累积HIV感染者7000万人，2000多万人死于AIDS。2002年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。2003年新感染HIV的人数500万，95%来自发展中国家。死于AIDS的人数为330万。每年新感染人数呈指数上升趋势。1985年中国发现首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%的感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。中国AIDS的概况AIDS的治疗1995年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物，即齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000~5000元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。HIV病毒的结构和复制1983年Dr.LucMontagnier等人首先发现AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。

2个单链RNA

表面为双脂膜

酶（RT，pH，Ig）

结构蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）

B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制剂（PIS）

D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKlineNNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类：

(一)核苷类逆转录酶抑制药

(二)非核苷类逆转录酶抑制药

(三)HIV蛋白酶抑制药

第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物（一）核苷类逆转录酶抑制药

NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NRTIs为嘧啶或嘌呤类似物。齐多夫定（zidovudine,ZDV）地丹诺辛（didanosine，DDI，双脱氧肌苷）拉米夫定（lamivudine）斯塔夫定（stavudine）扎西他宾（zalcitabine，双脱氧胞苷）abacavir。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物抗病毒作用机制此类药物一般首先必须在宿主细胞浆内的某些激酶的作用下发生磷酸化，最终形成活性药物—三磷酸核苷类似物。继而作为酶的底物产生以下作用：①竞争性抑制病毒逆转录酶。②掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长。NRTI缺乏3

羟基，使DNA链无法延长。由于逆转录过程是病毒复制的早期关键环节，因而NRTIs对防止高危和易感细胞的感染效果较突出。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物NRTIs的抗病毒作用

与细胞增殖状态的关系ZDV和斯塔夫定在活化细胞内的抗HIV作用较强，而拉米夫定、地丹诺辛和扎西他宾在静止细胞中抗病毒作用较强。ZDV（或斯塔夫定）＋地丹诺辛（或拉米夫定）联合用药可起到协同抗HIV作用。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物（二）非核苷类逆转录酶抑制药

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs奈韦拉平nevirapine地拉夫定delavirdineefavirenz为人工合成化合物，其化学结构迥然不同。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性。此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。此类药物的特点有：①不需要磷酸化；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。（二）非核苷类逆转录酶抑制药

第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物（三）HIV蛋白酶抑制药沙奎那韦（saquinavir）利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）英地那韦（indinavir）安泼那韦（amprenavir）lopinavir。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物1.选择性抑制HIV蛋白酶，前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后两者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗4～12周可使患者血浆HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。2.干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用。3.病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢。（三）HIV蛋白酶抑制药的特点第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物3.均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可使很多药物的血药浓度明显增高或降低。5.不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等。（三）HIV蛋白酶抑制药的特点第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物AIDS的治疗有关问题

1.及时治疗一般认为血浆HIVRNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物AIDS的治疗有关问题

2.联合用药临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。

1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法cocktailtherapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”。第二节抗病毒药物及其临床应用四.抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒药物AIDS的治疗有关问题

2.联合用药

逆转录酶抑制药和蛋白酶抑制药分别干扰HIV复制的早期和晚期，因此两类药物合用可双重干扰HIV复制而产生协同作用；

ZDV和stavudine在活化细胞内的抗HIV活性强，而didanosine、zalcitabine和lamivudine在静止细胞内的抗HIV活性较强，此两类合用也可产生协同作用。因此临床联合用药常采用：活化细胞内作用强的NRTI＋在静止细胞内活性强的NRTI＋蛋白酶抑制药。抗HIV疗效较好的联合用药方案为：ZDV（或