调研报告卡巴拉汀和罗替戈汀

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（2007年）汤姆森科技信息集团社论内容经理peterrobins表示：“该季度的药物名单中包括3种阿尔茨海默病的潜在治疗药物，高居本季度获批药物榜首的诺华公司的卡巴拉汀透皮制剂exelontds有望借助口服制剂成功的东风扶摇直上，该口服片剂于2000年6月上市，在2006年的销售额就达5.25亿美元。这样的预测是基于对该产品口服制剂的swot分析，口服制剂的不足在于需每天服药两次，而且胃肠道毒副作用严重，所以开发使用更为方便，不良反应更小的药物必将成为市场上的赢家。专家们非常看好exelontds在市场上的表现。

本品代替口服胶囊通过皮肤给药治疗轻至中度早老性痴呆和轻至中度帕金森病痴呆。自卡巴拉汀口服制剂推出7年以来，这种作为治疗阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆症的药物逐年的销售额一致保持增长势头。美国食品与药物管理局于2007年7月批准了exelontds用于治疗轻度和中度痴呆。欧盟（eu）在随后两个月批准了该药物。

该透皮贴剂的特点其一在于一日一次缓释透皮给药，使用时，贴于背部、胸部或上臂，药物通过皮肤可平稳、持续释放24小时。其二使用透皮贴片可大大降低此胆碱酯酶抑制剂类药物常见的胃肠道不良反应。临床试验中报道的恶心和呕吐不良反应发生率是卡巴拉汀胶囊的1/3。所以就其安全性和患者的依从性而言，exelontds的市场前景广泛，被分析家评为本季翘楚在情理之中。

2透皮贴剂设计考虑要点2.1物理化学特性

化学名：[3-[（1s）-1-dimethylaminoethyl]phenyl]n-ethyl-n-methylcarbamate化学式：c14h22n2o2

结构式：分子量：250.3367熔点：123-125℃（酒石酸盐）水溶性：

2.04e+00mg/ml

experimentallogp/hydrophobicity：

2.32.2药代动力学

1.吸收。重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收tmax延长90分钟，使其cmax降低，auc增加近30%。

2.分布。重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为1.8~2.7l/kg。

3.代谢。重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢，血浆半衰期约1小时。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用（﹤10%）。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素p450同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素p450存在相互作用。

4.排泄。尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14c标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内，大部分经肾脏迅速排泄（﹥90%），仅有﹤1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。

5.老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50~92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化

2.3临床给药方案

口服：起始剂量1.5mg，2次/日，如能耐受，在至少两周之后可增加到3mg，2次/日，2周后再增至4.5mg，最大剂量6mg，2次/日

2.4透皮研究现状3.国内原料与制剂情况

目前国内无制药企业生产卡巴拉汀原料药及其制剂。有进口的重酒石酸卡巴拉汀胶囊（6mg，诺华），2009年贴剂产品已获得进口批件，但还未上市。该贴剂规格为：

4.6mg/24h和9.5mg/24h。

重酒石酸卡巴拉汀为瑞士诺华公司研制，未在中国申请专利，该公司于1999年6月取得药品行政保护，保护期7.5年，于2006年12月终止。国内有化工企业生产该原料。

4经皮给药制剂专利情况

4.1cn1994290a卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法

该发明的贴剂有背衬层，保护层和含药胶骨架（药物储库）组成，其中胶黏剂骨架可以是压敏胶或者巴布剂。家兔皮肤试验证明该贴剂对完整皮肤和破损皮肤无刺激反应，豚鼠皮肤试验证明其无致敏性。对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍试验证明其能明显减少错误次数，具有提高学习记忆的作用。

4.2ep2172194a1transdermaldrugdeliverysystemforliquidactiveingredient

摘要：amonolithicdevicefortransdermaladministrationofanactivepharmaceuticalingredientwhichisselectedfrompropargylaminesandrivastigmineandisliquidat25degc，hasanadhesivematrixlayerwhichincludestheactiveingredientinanacrylicpolymerpressuresensitiveadhesivewithoutcross-linkeragentcontainingametalatom，theadhesivehavingashearvalueofbetween1.5and15hours，andfurtherincludesanon-volatilecoadjuvantselectedfromsqualeneandtriethylcitratepresentinthelayerinanamountof1to15wt%.thecombinationprovidesgoodreleaseofthedruginuse，reduceslossofthedrugduringadryingstepinmanufacture，reduceschemicalinteractionofthelayerwiththedrugandachieveslowlevelofskinirritation.4.3wo2005102268a2cholinesteraseinhibitorsinliposomesandtheirproductionanduse

摘要：theinventionrelatestoapharmaceuticalcompositionbasedonanactiveingredientthatisenclosedinliposomesfortopical，transdermalapplication.theinteriorofsaidliposomescomprisesanacidic，aqueousmediumcontainingatleastonecholinesteraseinhibitor，preferablyfromthegroupcontaining

donepezil，

rivastigmine，

galantamine，

physostigmine，heptylphysostigmine，phenserine，tolserine，cymserine，thiatolserine，thiacymserine，neostigmine，huperzine，tacrine，metrifonateanddichlorvos，oranenantiomerorderivativeofatleastoneofsaidcompounds.;inaddition，theinventionrelatestoamethodforproducingsaidcomposition，optionallyinasterileformandalsototheuseoftheliposomeschargedwiththeactiveingredientinvariousgalenicformulationsfortopical，transdermalapplicationwithadepoteffectintheepidermis，fortheprophylaxisand/ortreatmentofcutaneousneuropathicpainorthelossofcutaneoussensoryfunctionasaresultofneuropathy.

罗替戈汀rotigotine1开发目的

随着老龄人口比例增加及用药结构的调整，帕金森病的患病人数和抗pd药物市场近年出现较大的增长势头。2000年全球抗pd药物销售额总计15亿美元，2004年为25亿美元，总的市场消费每年以25%的速度增长。美国目前有100多万帕金森病患者，且每年新增6万例。中国的帕金森氏病患病率和市场发展与欧美国家相仿。据美迪信医药信息网公布的2005年全国1412家样本医院pd用药使用情况的分析表明，全国实际pd用药销售额约在412亿元人民币，较上年增长了11145%。纵观pd药物的中长期市场，此类药物将具有非常大的发展潜力。由whitby公司研制的rotigotinehydrochloride是具高度特异性的非麦角多巴胺d2受体激动剂，选择性作用于多巴胺d2受体。2006年3月该药物的普通制剂在欧洲上市，治疗早期特发性帕金森病。

rotigotine（罗替戈汀）此前在美国未被批准。美国fda于2007年5月9日宣布批准neupro透皮贴片（经皮罗替戈汀）用于治疗早期帕金森病。neupro贴片是第一个被批准用于治疗帕金森病的透皮贴剂。它透过皮肤持续释放多巴胺激动剂类药物罗替戈汀，贴片每24个小时更换一次。多巴胺激动剂通过激活人体内多巴胺受体，达到类似多巴胺的效果。罗替戈汀的初始用量为每日4.5mg（10cm透皮贴片），以后每周递增4.5mg以确定每例病人的理想剂量，即每日4.5mg、9.0mg或13.5mg。维持应用理想剂量6个月，实际有效治疗7个月。

neupro贴片最常见的不良作用包括贴片部位的皮肤症状、头晕、恶心、呕吐、嗜睡和失眠等。其他潜在的安全问题包括日常活动时如驾驶或机器操作时出现的突发性睡眠（睡眠发作）、幻觉及体位性低血压。

2008年4月9日，schwarzpharma公司提醒专业医护人员和消费者，将在2008年4月底召回用于治疗早期帕金森症的透皮制剂neupro。召回的原因是贴片上有罗替戈汀的结晶形成。结晶会使通过皮肤吸收的有效药物成分减少，从而影响药物治疗的效果。专业医护人员不能对新患者使用neupro，对已经使用neupro的患者应该根据用药指南逐步调节用药剂量。患者不能突然停止neupro治疗，因为突然停止多巴胺受体激动药的治疗会引发类似抗精神病药恶性综合征（neurolepticmalignantsyndrome）或运动不能性危象（akineticcrises）样症状。

22透皮贴剂设计考虑要点2.1物理化学特性化学式：c19h25nos.hci结构式：分子量：315.47

熔点：175-179水溶性：

1.06mg/ml（盐酸盐）logp：

4.032.2药代动力学

清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示，rotigotinehydrochloride的中央室消除率为32ml/（kg.min），分布容积约为2.29l/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢，大鼠的口服生物利用度非常低。给清醒猕猴静注本