喜炎平治疗手足口病随机对照试验的mea分析

喜炎平治疗手足口病随机对照试验的mea分析

手足口疾病（hfdd）是肠道病毒引起的感染，通常发生在5岁以下的儿童，以及夏季和秋季。该病以手、足和口腔黏膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状,少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症,个别重症患儿如果病情发展快,可导致休克,甚至死亡。其症状于1958年首次报道,并由Alsop等在2年后命名为手足口病。在国内儿童手足口病的发病率覆盖面广,手足口病常出现间隔2~3年的周期性流行。目前手足口病尚无特效药物,多以对症治疗为主,近年来,针对喜炎平和利巴韦林治疗儿童手足口病的临床研究逐渐增多,疗效也十分显著。喜炎平(Xiyanping)主要成分为穿心莲内酯总酯磺化物,有抗病毒、抗菌、解热消炎、镇咳及增强机体免疫的作用。利巴韦林(Ribavirin),又称病毒唑,是核苷类广谱强效抗病毒药物。本研究通过meta分析评价喜炎平对比利巴韦林治疗手足口病的临床随机对照试验(randomizedcontrolledtrials,RCT),探讨喜炎平对手足口病的治疗效果。1材料和方法1.1检索策略及规范以“Xiyanping”、“Ribavirin”、“Ribavirininjection”、“virazole”、“hand-foot-mouthdisease”、“handfootandmouthdisease”、“handfootmouthdisease”等为主要检索词检索CochraneLibrary、PubMed和Medline,以“喜炎平”、“利巴韦林”、“病毒唑”和“手足口病”等为主要检索词检索中国生物医学数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据知识服务平台。随机试验检索策略根据Cochrane系统评价手册描述检索。根据不同数据库特点采取相应主题词检索与自由词检索相结合的方式进行检索,所有数据库均检索至2012年10月。文献检索无语种限制,收集所有喜炎平对比利巴韦林治疗手足口病的RCT。文献纳入标准与排除标准:(1)文献类型,RCT。(2)研究对象,手足口病患儿诊断标准如下(临床诊断病例具有下列之一者即可确诊):肠道病毒(CoxA16、EV71等)特异性核酸检测阳性;分离出肠道病毒,并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒;急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高,性别、出生体质量、种族不限。(3)干预措施试验组为喜炎平,对照组为利巴韦林;同时纳入喜炎平+另一治疗措施对比利巴韦林+另一治疗措施的研究,排除同时使用其他必需元素干预的研究。1.2方法1.2.1综合测量指标1.2.2风险评估和数据提取1.3疗效效应量表及数据分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行meta分析,计数资料用相对危险度(RR)作为疗效效应量,计量资料采用均数差(MD)作为疗效效应量,2者均以95%CI表示。首先根据纳入研究的人群、药物治疗观察天数等因素进行临床异质性分析,按照临床同质性和方法学同质性对各研究进行亚组分析或敏感性分析;然后采用χ2检验分析亚组内的统计学异质性,若亚组无异质性(P>0.10,I2≤50%),采用固定效应模型进行meta分析;若存在异质性(P≤0.10,I2>50%),则首先分析异质性原因,确定是否能采用随机效应模型进行meta分析。若研究间存在明显的临床异质性,则不进行合并,只对其进行描述性分析。2结果2.1纳入研究的情况及筛选流程初检出218篇文献(图1),经阅读题录和摘要,排除重复及非临床随机对照文献,初筛纳入28篇。进一步阅读全文,排除干预措施、测量指标、非随机对照试验等不符合纳入排除标准的临床试验文献,最终纳入24篇RCT,PRISMA文献筛选流程。24篇全为中文文献,纳入研究均未报道疾病分期,但均提及不同组之间具有基线可比性[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]。2.2纳入研究的偏倚风险评估依据Cochranehandbook偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评估,纳入研究存在不同程度的偏倚风险。纳入研究中随机分组方法仅在3篇中有详细报道,通过电话与所有作者联系,仅8篇作者回应,对部分不明确信息进行补充[13,21,25,27,29,31,35,36]。2.3国外经济分析结果22篇研究报道了总有效率。各研究间存在统计学异质性(P<0.0001,I2=66%),考虑为给药方式引起的临床异质性,根据给药方式进行亚组分析。有4篇报道了喜炎平肌注给药,各研究间无统计学异质性(P=0.47,I2=0%),18篇报道了静脉滴注给药,各研究间存在统计学异质性(P<0.0001,I2=68%),考虑无临床异质性,故采用随机效应模型对各研究进行meta分析,合并分析结果均显示:各亚组喜炎平组有效率均高于利巴韦林组,差异具有统计学意义(RR=1.24,95%CI:1.14~1.35;RR=1.16,95%CI:1.10~1.22)。同时对两亚组的各研究进行meta分析,合并分析结果显示:喜炎平组有效率高于利巴韦林组,差异具有统计学意义(RR=1.17,95%CI:1.12~1.23,见图2。将偏倚风险评估结果较差的研究去除,对高质量研究进行合并分析,结果显示喜炎平组有效率高于利巴韦林组,差异具有统计学意义(RR=1.21,95%CI:1.01~1.46),与所有研究的meta分析结果一致,所以纳入低质量研究未对结果产生影响(图3)。2.4组患者的临床疗效分析结果有15篇研究报道了热退时间。肌注给药亚组3篇,各研究间存在统计学异质性(P<0.00001,I2=95%),静脉滴注给药12篇,各研究间存在统计学异质性(P<0.00001,I2=98%),考虑无临床异质性,故采用随机效应模型对各研究进行meta分析,合并分析结果均显示:各亚组喜炎平组有效率均高于利巴韦林组,差异有统计学意义(MD=-1.74,95%CI:-2.84~-0.64;MD=-1.52,95%CI:-2.15~-0.89)。同时对两亚组的各研究进行meta分析,合并分析结果显示:喜炎平组热退时间优于利巴韦林组,差异具统计学意义(MD=-1.56,95%CI:-2.10~-1.02,见图4)。2.5组患者的临床疗效分析有14篇研究报道了热退时间。肌注给药亚组3篇,各研究间无统计学异质性(P=0.84,I2=0%);静脉滴注给药11篇,各研究间存在统计学异质性(P<0.00001,I2=96%),考虑无临床异质性,故采用随机效应模型对各研究进行meta分析,合并分析结果显示:各亚组喜炎平组有效率均高于利巴韦林组,差异均有统计学意义(MD=-1.40,95%CI:-1.69~-1.11;MD=-1.39,95%CI:-1.98~-0.80)。同时对两亚组各研究进行meta分析,合并分析结果显示:喜炎平组疹退时间优于利巴韦林组,差异有统计学意义(RR=-1.41,95%CI:-1.90~-0.93),见图5。2.6病例对照试验18篇报道了不良反应。其中14篇报道试验组与对照组均未发生不良反应。余研究均未发生严重不良反应,所有不良反应均可恢复或治愈:史祥等报道仅试验组出现1例皮疹;秦新华等报道仅对照组出现3例腹泻;于立君等报道试验组出现1例皮疹,对照组有1例出现一过性血小板减少及2例白细胞减少;董巧丽等报道试验组出现5例轻度胃肠道不适反应,对照组出现5例白细胞降低,5例肝酶升高。试验组不良反应例数少于对照组,考虑不同研究间不良反应的统计方法及结果差异较大,未对其进行meta分析。2.7logrr为纵坐标绘制0.3.以临床总有效率为基准,以RR值为横坐标,以logRR为纵坐标绘制漏斗图(图6)。22篇研究的散点集中分布在直线两侧并靠近漏斗尖端,对称性较好,提示纳入分析的文献发表偏倚较小。3纳入研究的基本信息喜炎平是一种纯中药制剂,以中药穿心莲为主要成分,经过磺化提高穿心莲内酯醇度,对多种病毒具有灭活作用,且安全性高。喜炎平也被广泛应用于其他疾病中的治疗,如小儿肺部感染、小儿病毒性腹泻、疱疹性咽峡炎等病毒感染性疾病,疗效十分显著。本研究基于国内RCT对喜炎平治疗小儿手足口病的有效性和安全性进行定量分析,结果显示,喜炎平组治疗的总有效率高于利巴韦林组;热退时间和疹退时间均低于利巴韦林组,两组均未见严重不良反应,喜炎平致轻度胃肠不适最常见,对症治疗后均可缓解。Meta分析通过对多个小样本研究结果的综合,能起增大样本量,提高统计学检验效能的作用,本研究纳入文献具有基线可比性,多个研究汇总分析进一步论证喜炎平对比利巴韦林治疗手足口病的疗效。本研究共纳入24篇研究,全部为国内研究。纳入研究中大多数在方法学上存在局限性。其中,仅7篇为充分随机,2篇研究通过电话联系后确定正确实施了分配隐藏,提示纳入的研究存在选择性偏倚的可能。电话联系后确定5篇研究采用盲法,均为对患儿施盲;1篇研究未采用盲法,其余研究均未明确是否实施盲法,故纳入研究不能确定是否存在实施偏倚。本研究存在的局限性主要来源于纳入研究,纳入研究对随机方法、隐蔽分组描述多不清晰,同时所纳入的试验多为小样本试验,可能影响其真实性的判断;此外未对患儿年龄、给药剂量等分析,不排除不同药品剂量及不同年龄段的不同疗效。目前证据表明,喜炎平相比利巴韦林治疗手足口病在总有效率、热退时间、疹退时间等方面均较为有效,且未发现严重不良反应。由于纳入研究均为小样本研究,存在一定的偏倚风险,论证强度较低,需要更多高质量的随机对照试验提供高质量的证据。包括总有效率、热退时间、疹退时间和不良反应。2名评价员独立完成文献筛选、资料提取和偏倚风险评估并交叉核对,如遇分歧通过讨论或根据第3位研究人员意见协商解决。如遇资料不全