制药工程原理与设备：超临界流体萃取

第6章蒸发超临界流体萃取第6章蒸发第一节超临界流体

当流体的温度和压力分别超过其临界温度和临界压力时，则称该状态下的流体为超临界流体，以SCF表示。若某种气体的温度超过其临界温度，则无论压力多大也不能使其液化，故超临界流体不同于气体和液体。

第6章蒸发第一节超临界流体

温度/℃pc固体区液体区气体区P/MPaC

当流体所处的状态位于阴影区域时即成为超临界流体。超临界流体分别具有气体和液体的某些性质。

超临界流体区第6章蒸发第一节超临界流体

流体密度/kg

m-3粘度/Pa

s扩散系数/m2

s-1气体(15~30℃)0.6~2(1~3)×10-5(0.1~0.4)×10-4超临界流体(0.4~0.9)×103(3~9)×10-50.2×10-7有机溶剂(液态)(0.6~1.6)×103(0.2~3)×10-3(0.2~2)×10-13超临界流体与气体和液体的某些性质

第6章蒸发第一节超临界流体

(1)超临界流体的密度接近于液体。由于溶质在溶剂中的溶解度一般与溶剂的密度成正比，因此超临界流体具有与液体溶剂相当的萃取能力。

(2)超临界流体的粘度和扩散系数与气体的相近，因此超临界流体具有气体的低粘度和高渗透能力，故在萃取过程中的传质能力远大于液体溶剂的传质能力。

第6章蒸发第一节超临界流体

(3)当流体接近于临界点时，气化热将急剧下降。当流体处于临界点时，可实现气液两相的连续过渡。此时，两相的界面消失，气化热为零。由于超临界萃取在临界点附近操作，因而有利于传热和节能。第6章蒸发第一节超临界流体

(4)在临界点附近,流体温度和压力的微小变化将引起流体溶解能力的显著变化,这是超临界萃取工艺的设计基础。第二节超临界萃取原理

1-萃取釜；2-节流阀；3-分离釜；4-加压泵

第6章蒸发

第二节超临界萃取原理

CO2

泵夹带剂泵SPE固相萃取萃取物烘箱萃取釜液态CO2Airsource第6章蒸发第一节超临界流体

泵可靠的空气驱动泵10,000psi(680Bar)(1atm=1.0133bar)流速25mL/min(液体)或50L/min(气体)AppliedSeparations’

Spe-edSFE

烘箱240oC萃取釜:5mLto2Liter同时处理2–4个第6章蒸发第一节超临界流体

第三节超临界萃取的特点

(1)超临界萃取兼有精馏和液液萃取的某些特点。研究表明，溶质的蒸气压、极性及分子量大小均能影响溶质在超临界流体中的溶解度，组分间的分离程度由组分间的挥发度和分子间的亲和力共同决定。一般情况下，组分是按沸点高低的顺序先后被萃取出来；非极性的超临界CO2流体仅对非极性和弱极性物质具有较高的萃取能力。

第三节超临界萃取的特点

(2)超临界流体的萃取能力取决于流体密度,因而可方便地通过调节温度和压力来控制,这对保证产品质量的稳定是非常有利的。

(3)萃取剂可循环使用，其分离与回收方法远比精馏和液液萃取简单，且能耗较低。实际操作中，常采用等温减压或等压升温的方法，将溶质与萃取剂分离开来。

第三节超临界萃取的特点

(4)超临界流体萃取的操作温度与萃取剂的临界温度有关。例如，目前最常用的CO2萃取剂的临界温度为31.1oC，接近于室温，因而特别适合于热敏性组分的提取，且无溶剂残留。

第三节超临界萃取剂

超临界萃取剂可分为极性和非极性两大类。二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、环已烷、苯、甲苯等均可用作非极性超临界萃取剂，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、氨、水等均可用作极性超临界萃取剂。在各种萃取剂中，以非极性的CO2最为常用，这是由超临界CO2所具有的特点所决定的。

第三节超临界萃取剂

1.超临界CO2的特点

CO2的临界温度接近于室温，在此温度附近进行萃取，可使一些挥发度较低而沸点较高的易热解物质在远离其沸点的条件下被萃取出来，从而可防止其氧化和降解。

第三节超临界萃取剂

CO2的临界压力(7.38MPa)属中压范围,在现有的技术水平下,比较容易实现工业化。

CO2具有无毒、无味、无溶剂残留、不燃烧、不腐蚀、价廉易得且易于精制和回收等优点，并具有抗氧化灭菌作用，这对保证和提高天然产品的质量是极其有利的。

第三节超临界萃取剂

2.溶质在超临界CO2中的溶解性能

许多非极性和弱极性溶质均能溶于超临界CO2，如碳原子数小于12的正烷烃、小于10的正构烯烃、小于6的低碳醇、小于10的低碳脂肪酸均能与超临界CO2以任意比互溶。

第三节超临界萃取剂

高碳化合物在超临界CO2中可部分溶解，且溶解度随碳原子数的增加而下降。强极性化合物和无机盐难溶于超临界CO2，如乙二醇、多酚、糖、淀粉、氨基酸和蛋白质等几乎不溶于超临界CO2。相对分子量超过500的高分子化合物几乎不溶于超临界CO2。

第三节超临界萃取剂

为提高超临界CO2对溶质的溶解度和选择性，可适量加入另一种合适的极性或非极性溶剂，这种溶剂称为夹带剂。加入夹带剂的目的，一是为了提高被分离组分在超临界流体中的溶解度，二是为了提高超临界流体对被分离组分的选择性。

第三节超临界流程

按溶质与萃取剂的分离方法不同，超临界流体萃取有变压萃取、变温萃取和吸附萃取三种典型流程，其中以变压萃取流程的应用最为广泛。

第三节超临界流程

1.变压萃取流程操作通常在等温下进行,萃取后含溶质的超临界流体经膨胀阀减压后，因溶解度降低而析出溶质。1-萃取釜；2-节流阀3-分离釜；4-压缩机

第三节超临界流程

2.变温萃取流程

操作在等压下进行，并通过加热升温的方法使溶质与萃取剂分离开来。5-加热器；6-循环泵；7-冷却器

第三节超临界流程

3.吸附萃取流程

在分离釜中放置适当的吸附剂，利用吸附剂吸附萃取相中的溶质，从而将溶质与萃取剂分离开来。8-吸附器

第六节在制药工业中的应用——总论

1.萜类和挥发油的提取萜类化合物是具有广泛生物活性的一类重要的天然药物化学成分。植物中挥发油中多富含单萜和倍半萜化合物。挥发油是一类可随水蒸气蒸馏的油状液体，居有香气或其它特异气味，存在于植物的根、茎等部位，具有广泛的生物活性。

第六节在制药工业中的应用——总论

挥发油的沸点较低，分子量不大，在超临界CO2流体中有良好的溶解性能，多数可用纯CO2直接萃取而得，所需的操作温度一般较低，避免了其中有效成分的破坏或分解，故所得的提取物外观、气味、产率一般都优于传统方法，是一类最适合于超临界CO2提取的成分。

第六节在制药工业中的应用——总论

当归油具有镇静大脑、调经止痛等功效。通过比较超临界CO2萃取和水蒸气蒸馏法所得当归挥发油的收率，发现前法所得收率约为后法的2倍，超临界CO2萃取法是目前提取当归油的较好方法。

第六节在制药工业中的应用——总论

石菖蒲为南星科菖蒲属植物的根状茎，其有效成分具有平喘止咳、治疗癫痫、助镇静、抗惊厥等作用，有效成分之一为α-细辛醚。李斌等人通过单因素实验获得了石菖蒲挥发油超临界萃取的最佳工艺条件以及最佳萃取效果，结果表明萃取得到的挥发油中石菖蒲的活性成分α-细辛醚的萃取率要明显高于传统的水蒸气蒸馏。

第六节在制药工业中的应用——总论

青蒿素是来自菊科植物黄花蒿的一种倍半萜内酯类成分，是我国唯一得到国际承认的抗疟疾新药。传统的汽油法存在收率低、成本高、易燃易爆等危险。钱国平等[5]研究了用超临界二氧化碳从黄花蒿中萃取青蒿素的影响因素，确定了最佳萃取条件，在此条件下萃取率达95％以上。

第六节在制药工业中的应用——总论

2.黄酮类及醌类化合物的提取

黄酮类化合物是基本母核为2-苯基色原酮的一类化合物。大量研究证明黄酮类化合物能够降压、降血脂、抑制血小板聚集，有很大的开发前景。醌类化合物是分子中具有不饱和环二酮结构的一类有机化合物，表现出了抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。

第六节在制药工业中的应用——总论

超临界CO2萃取对于黄酮类物质是一种非常有效的方法，与传统溶剂法相比，其流程短，萃取分离一步完成，萃取得率高，而操作时间大大缩短。醌及其衍生物多数极性较大，超临界CO2萃取时需要采用较高压力，且通常还需加入适当的夹带剂。李军等人用SFE-CO2来萃取茶叶中的茶多酚，在用乙醇水溶液作夹带剂的条件下，萃取量提高了10倍，得到相对纯度为95.45%的茶多酚。

第六节在制药工业中的应用——总论

丹参是常用的活血通经药，已知的活性成分是以丹参酮ⅡA为代表的丹参酮类脂溶性物质和以丹参素、母酚酸、原儿茶酚为代表的水溶性成分。但它们彼此间的性质相差悬殊，常规的水提法、乙醇热回流法效果都不理想。

第六节在制药工业中的应用——总论

西南化工研究设计院采用不同的表面活性剂和夹带剂，用超临界萃取法，结果丹参酮ⅡA的一次含量＞20%，水溶性提取物的含量＞35%，收率为常规的2倍以上，而且工艺简单。

第六节在制药工业中的应用——总论

以大黄素为代表的蒽醌类成分是公认的何首乌中的重要成分，用SFE技术萃取何首乌，压力38.5MPa，温度60℃，流动相0.2%磷酸甲酯水溶液，结果大黄素平均收率97.31%，整个过程20分钟完成。

第六节在制药工业中的应用——总论

3.生物碱的提取生物碱是生物体内一类含氮有机物的总称,有类似碱的性质,多有较复杂的含氮杂环结构和特殊而显著的生理作用,为重要的中草药成分。传统提取方法有溶剂法、离子交换法和沉淀法。由于生物碱往往和植物酸性成分结合成盐存在，故用纯二氧化碳难以将其有效提出，所以在提取前需要氨水等碱性剂碱化,使之全部转化为游离碱,同时还要使用适当的夹带剂以增强流体的溶解能力或提高选择性。

第六节在制药工业中的应用——总论

益母草为唇形科益母草植物的全草,为我国传统的妇科良药。它的有效成分为水苏碱,益母草碱等多种生物碱。葛发欢等人对益母草总碱进行了超临界萃取，研究表明不经碱化的生物碱很难萃取,而经过碱化后再加入夹带剂萃取率明显提高，是常规方法的10倍。姜继祖等人采用超临界流体从光菇子中提取抗肿瘤药秋水仙碱,用76%乙醇作夹带剂,提取率为回流提取法的1.25倍,减少提取时间0.45倍。

第六节在制药工业中的应用——总论

4.苯丙素类化合物的提取苯丙素类化合物是一类含有一个或多个C6-C8单位的天然成分，包括香豆素、木脂素等，广泛存在于植物中，已在很多领域如医药、食品、化妆品等成为重要的原料，其中许多化合物具有各种生物活性，在医药、生物等领域有广阔的应用前景。

第六节在制药工业中的应用——总论

超临界CO2萃取对于苯丙素类化合物的提取时一种非常有效的方法。它们通常为亲脂性成分，故可用纯超临界CO2直接萃取。但随着引入羟基数增多，极性变大，需增大萃取压力或加入适当的夹带剂以改善萃取效果。通过采用多级分离或与超临界精馏相结合可以得到有效成分含量很高的提取物。

第六节在制药工业中的应用——总论

补骨脂为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，有补肾壮阳，健脾止泻之功效。黄芳等在38.5MPa，70℃对补骨脂进行超临界萃取，提取分离出了补骨脂素，异补骨脂素，此工艺是补骨脂素工艺上的一大突破。

第六节在制药工业中的应用——总论

5.苷及糖类物质的提取

由于糖及苷类化合物分子量较大，羟基多，极性大，难溶于低极性的溶剂，因此用纯CO2提取的产率较低，加入夹带剂或加大压力则可提高产率。王俊等人在压力35MPa，温度40℃，3%乙醇夹带剂的条件下用超临界CO2萃取穿山龙中的薯蓣皂苷元，结果表明提取完全，收率高，且时间短。

第六节在制药工业中的应用——总论

王化田等人将超临界CO2萃取和乙醇常温提取浸提法相结合，可实现红景天苷和苷元酪醇的有效分离。葛发欢等人研究并确定了超临界CO2萃取薯蓣皂素的最佳条件，并进行了中试放大，收率高，生产周期可大大缩短。

第六节在制药工业中的应用——总论

6.超临界流体萃取技术在中草药除杂及提取物精制中的应用随着社会的进步，人们越来越关心残留在食品，药物中的有毒物问题，许多国家制定了严格的法规和限量标准用于检测食品，药物中的农药残留，有害金属或其它有毒化合物。超临界流体萃取除了用于天然产物有效成分的提取外，还可用于有毒、有害成分的去除以及农药、有害溶剂残留、有毒金属残留的去除。

第六节在制药工业中的应用——总论

研究表明,SFE-CO2对非极性或低极性的农残,如有机氯农药,有较高溶解度。而对中等极性的有机磷农药及其它强极性的农药,其在CO2的溶解度一般较低,需用夹带剂来回收极性农残。Quan等人用SFE除去高丽参中的有机氯杀虫剂,与索氏提取法相比,更快,更高效。Kim.DH等人将SFE用于花粉中有机磷农药残留的测定，与有机溶剂萃取法相比，超临界流体萃取法可简化样品预处理，加快样品的测定速度。

第六节在制药工业中的应用——总论

新型的超临界络合萃取技术，结合了溶剂萃取和超临界流体萃取的优点，可以用于消除重金属的污染，除去重金属的杂质及用于重金属的含量检测等。崔洪友等人研究了超临界络合萃取去除中成药中的Pb、Hg、As、Cu等及络合萃取的动力学研究。β-侧柏酮是洋艾花的有毒成分，与有效成分洋艾素和阿他布新共存于挥发油中，用超临界CO2萃取可将两者分别萃出。

第六节在制药工业中的应用——实例

超临界CO2萃取牛至挥发油的工艺研究研究背景牛至(OriganumvulgareL.)唇形科牛至属多年生草本植物

味辛性凉无毒香气浓烈

镇痛抗菌抗氧化调节免疫影响呼吸系统和消化系统

挥发油药理活性成分(麝香草酚和香荆芥酚等酚类化合物)

医药

疏肝利胆健脾益气利湿解毒用于肝郁脾虚、湿毒内阻所致的急、慢性肝炎。作用

用途

研究背景传统提取方法水蒸气蒸馏法

有机溶剂提取法

新型环保的高效分离技术

超临界CO2萃取技术

提取时间长有溶剂残留提取率低挥发油成分易损失

克服以上缺点

有效地保证挥发油产品中有效成分的含量提高挥发油的提取收率使之符合现代医药生产和产品的严格要求对牛至挥发油资源的进一步开发及应用具有十分重要的意义研究工作单因素实验正交实验数学模型夹带剂萃取压力萃取温度萃取时间CO2流量最佳的萃取工艺条件质量守恒方程神经网络理论1－CO2钢瓶2－低温循环器3－高压泵4－压力表5－压力调节阀6－进气阀7－混合器8－萃取柱9－恒温箱10－温度控制面板11－出气阀12－微调阀13－接收器14－转子流量计15－夹带剂储槽16－高压泵实验装置

准确称取15g粉碎后的牛至药材装入50mL萃取釜中，待达到预设实验条件后开始萃取计时，并接收产品至预定时间。产品精密称重，用乙酸乙酯充分溶解，加少量无水Na2SO4干燥12h，取上清液用微孔滤膜过滤后，进行气相色谱分析。实验方法

色谱仪：SHIMADZUGC-2010型气相色谱仪；毛细管柱：RTX-5型石英毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm)；载气：氮气(N2)；进样量：1μl；分流比：20:1；流速：3mL·min-1；柱前压：50KPa，保持32min，以3KPa·min-1的速率升至80KPa并保持28min；进样口温度：260℃；检测器温度：280℃；程序升温条件：柱起始温度50℃，保温2min，以10℃·min-1的速率升至80℃并保温2min，再以2℃·min-1的速率升至110℃并保温2min，再以5℃·min-1的速率升至200℃并保温2min，再以2℃·min-1的速率升至240℃并保温6min。实验中，考察70min内样品的色谱分离情况，记录气相色谱图。气相色谱分析麝香草酚

:22.097min牛至挥发油的气相色谱图香荆芥:22.775min根据所得气相色谱图，采用面积归一化法计算出挥发油产品中两种主要有效成分的百分含量之和，再根据去除夹带剂后的挥发油产品总质量得出产品中两种主要有效成分的质量总和。单因素实验

夹带剂种类对萃取效果的影响

夹带剂乙醇浓度对萃取效果的影响

少量极性的水能调节乙醇的极性，进而能更好地调节超临界CO2的极性，得到质量和品质都非常高的挥发油产品。

夹带剂流量对萃取效果的影响

适量的夹带剂能增大超临界流体的极性，有利于产品的萃出；但流体极性过大，不利于产品中极性小的组分的萃出。过多的夹带剂会增加产品后处理的难度和成本。

萃取压力对萃取效果的影响

增大萃取压力，相当于增加了超临界流体的密度，提高了其对萃取物的溶解能力；但压力过大，CO2扩散系数下降，阻碍了传质，萃取能力也随之下降。

萃取温度对萃取效果的影响

在50℃之前，温度增加，组分蒸汽压上升占优，传质速率随温度的增加而增加，有利于萃取的进行；超过50℃后，超临界流体密度减小占优，萃取物溶解度下降，萃取效果下降。

萃取时间对萃取效果的影响

产品总质量和两种主要有效成分的质量总和会逐渐增大，但增大的趋势渐缓。考虑到：萃取时间延长会使产品中杂质含量增加，大大影响产品的品质。

CO2流量对萃取效果的影响

CO2流量适当增大时，相当于增加了超临界CO2与被萃取物的质量比，被萃取物易于向溶剂扩散，传质推动力加大、传递系数增加，有利于溶质的萃出。但夹带剂流量一定时，加大CO2流量相应地减小了夹带剂与超临界流体的体积比，减小了超临界流体的极性，不利于萃取的进行。在单因素实验的基础上，以挥发油产品中两种主要有效成分的质量总和为考察指标，选定CO2流量为1L·min-1，选取萃取压力、萃取温度、萃取时间、夹带剂浓度、夹带剂流量5个因素，每个因素设4个水平，设计L16(45)正交实验。萃取时间＞萃取压力＞萃取温度＞夹带剂流量＞夹带剂浓度。最佳工艺条件：萃取压力25MPa；萃取温度55℃；75%浓度乙醇做夹带剂；萃取时间2.5h；夹带剂流量0.02mL·min-1。正交实验

为进一步验证正交实验结果的可靠性和重现性，称取同批次粉碎后的牛至药材15g，选取最佳实验条件进行三次平行实验，所得挥发油产品中两种主要有效成分的质量总和的平均值为0.14124g，相对标准偏差为1.14934%，说明得到的最佳萃取工艺可靠、稳定性好。验证实验组分数百分含量总和/%产品总质量/g两种主要有效成分的质量总和/g超临界CO2萃取法