顺式阿曲库铵在神经外科手术中的应用

顺式阿曲库铵在神经外科手术中的应用

在神经电生理方面的监测通常应避免损伤医源性神经功能。传统的运动诱导电位监测应避免使用肌肉松弛药物。但如果未使用肌松药,可能导致麻醉病例术中突然出现身体运动(以下简称体动),影响手术操作,甚至发生意外。另一方面,麻醉医生往往会选择加深麻醉深度来防止发生体动,因而导致影响监测结果。即便提高麻醉深度,术中体动的发生率仍然很高,且难以维持患者血流动力学平稳,增加术后不良结局的发生率。研究表明神经电生理监测在部分肌松程度下亦可实施,对记录结果无明显影响。其中,4个成串刺激(trainoffour,TOF)计数为2被认为是一个合适的肌松程度[5~7]。神经外科手术时间相对较长,术中肌松药常采用持续输注方式实施,以维持合适的肌松程度。本研究设想,能否通过持续静脉输注肌松药稳定部分肌肉松弛,既有利于相关监测的进行使以监测结果的前后对比更具可比性,又不致引起病例的意外体动产生不良事件。本研究采用七氟烷(sevoflurane)-芬太尼和丙泊酚(propofol)TCI-芬太尼两种麻醉背景,探讨在实现长时间TOF计数为2的稳定肌松情况下,持续静脉输注非去极化肌松药顺式阿曲库铵(cisatracurium)的给药特点。治疗方法tof-table,wf病例选择入组标准:为2008年3月至2009年4月在复旦大学附属华山医院(我院)行择期神经外科手术的40例成年患者,均为美国麻醉医师协会(AmericanSocietyofAnesthesiologists,ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级的患者,术前无神经肌肉疾病。本研究为前瞻性随机对照研究、对象单盲的临床研究,经我院伦理委员会批准并获得所有参加研究患者的知情同意。排除标准:为体重指数(bodymassindex,BMI)>30,有糖尿病、肝功能和肾功能异常史,术前使用过对肌松药有影响药物,怀孕或哺乳期妇女。分组40例患者随机分为两组:七氟烷(sevoflurane)吸入麻醉组(七氟烷组,20例)和丙泊酚(propofol)静脉靶控输注(targetcontrolledinfusion)麻醉组(丙泊酚组,20例)。两组患者的基本资料和肿瘤部位及手术类型无显著差异(表1)。麻醉实施过程所有患者未接受术前用药,进入手术室后连接心电图(EKG),无创血压(automatednoninvasivebloodpressure,NIBP),脉搏氧饱和度(pulseoximeter,SPO2),开放上肢静脉,桡动脉穿刺置管建立有创动脉血压监测。上肢连接TOF-Watch®SX加速度仪(OrganonTeknikaB.V.Ireland),刺激电流为60mA,频率2Hz,持续2s,术中以15s间隔刺激尺神经,监测拇内收肌活动。七氟烷组以咪达唑仑1~2mg,丙泊酚1.5mg·kg-1,芬太尼3µg·kg-1进行诱导。丙泊酚组使用TCI输液泵(ALARISMedicalSystems,Basingstoke,UK)进行丙泊酚静脉靶控输注,诱导时设定血浆靶浓度(以药动学和药效学为基础,由麻醉医生输入患者体重、年龄、性别等信息,由计算机给药系统计算产生血浆靶浓度值)为3~5µg·mL-1,芬太尼3µg·mL-1进行诱导。在患者入睡后对TOF-Watch®SX加速度仪进行自动校准,随后顺式阿曲库铵以0.15mg·kg-1上肢静脉快速注入(5s内注射完成),当达到TOF计数为0时行气管插管。诱导后在患者鼻咽部放置体温探头进行核心体温监测。术中以氧流量1.5L·min-1,潮气量8~10mL·kg-1,呼吸频率每分钟10~12次进行机械通气。七氟烷组术中以七氟烷1.0MAC维持吸入麻醉,丙泊酚组以丙泊酚血浆靶浓度4µg·mL-1进行静脉靶控输注。术中根据需要间断给予芬太尼镇痛,行血气分析维持电解质在正常范围,PaCO2在25~30mmHg(1mmHg=0.133kPa)。术中以4-2-1法进行补液,出血量以3倍晶体液或等量胶体液补足,血红蛋白<8.0g·dL-1或红细胞压积<25%时给予输血,维持中心静脉压(CVP)在8~10mmHg,心率血压维持在术前的±20%。术中采用覆盖,输液加温等方法维持患者前臂皮温>32.0℃,鼻咽部温度>36.0℃。手术结束后关闭吸入麻醉剂或丙泊酚靶控输注,均给予新斯的明2mg和阿托品0.5mg进行肌松拮抗。具有拔管指征后拔除气管导管。拔管指征为:清醒,T4/T1即TOFR>0.9,吸空气下5min后SPO2仍维持在95%以上。肌松实施方法诱导时,在首次剂量顺式阿曲库铵产生的肌松作用自然恢复至T1=25%时,开始以顺式阿曲库铵进行持续静脉输注,使用TOF-Watch®SX加速度仪监测,给4个成串刺激后观察产生肌颤搐的个数,即TOF计数,以5min为间隔记录TOF计数,根据肌松监测结果调整输注速率,使TOF计数稳定于2。当4个时间间隔的TOF计数均为2时,认为进入肌松稳定状态。以后每隔5min根据TOF计数以5%~15%的幅度增减输注速率,维持TOF计数在2。待术者脑膜缝合完毕后,停止输注肌松药,但仍然以七氟烷或丙泊酚维持麻醉直至手术结束。研究数据截取记录手术时间及稳定肌松期的输注时间;术中不同时间点(0、15、30、60、90、120min)的肌松程度和持续输注速率;停止肌松药输注后T1恢复至25%和75%的时间,以及TOFR(TOFratio,即T4/T1值)恢复至0.75的时间也被记录,并计算恢复指数(recoveryindex,RI;即T1从25%恢复至75%的时间),从结束麻醉至睁眼及拔管的时间。在研究过程中病例对研究结果保持盲态。样本量计算应用两样本均数比较的样本量计算。设定α=0.05,β=0.2,根据预实验结果,两组样本量分别为15即可获得两组差异有显著统计学意义的结论。考虑到研究中存在因技术原因或结果无法评估而剔除某些样本的可能,故样本含量选择为每组20例。统计学方法采用SPSS(Ver.11.5)统计软件进行统计学分析,人口资料分布采用方差分析。各时点输注速率之间采用重复测量的方差分析。药物的起效及恢复等参数根据数据分布类型,采用t检验或Mann-WhitneyU检验。所有数据均表示。以P<0.05为差异有统计学意义。肌松状态下的体动麻醉成功率入选的40例(100%)患者术中生命体征平稳,未发生麻醉相关的并发症(如缺氧、严重低血压或高血压、心律失常等),均顺利完成手术。肌松程度所有患者手术时间均>4h,并均实现2h以上稳定的TOF计数为2的肌松程度。七氟烷组手术时间为(5.10±0.84)h,丙泊酚组为(4.83±0.73)h。七氟烷组在稳定的TOF计数为2肌松程度下持续输注时间为(2.62±1.50)h,丙泊酚组为(2.43±0.82)h,丙泊酚组与七氟烷组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。术中患者体动情况七氟烷组在TOF为2的肌松程度下未发生意外体动;而丙泊酚组中有2例患者在稳定肌松状态下发生体动,但未对研究方案实施和继续进行手术产生影响。图1和图2显示了两组中各一个样本的肌松药顺式阿曲库铵输注速率和肌松程度的变化,其中时间零点为诱导时顺式阿曲库铵使用的即刻。术中两组达到稳定肌松状态后相应时点的顺式阿曲库铵静脉输注速率如表2所示。丙泊酚组中各时点的顺式阿曲库铵输注速率均>七氟烷组(P<0.05)。在0~120min,两组输注速率都呈现下降趋势。丙泊酚组120min时输注速率与七氟烷组开始时速率接近(图3)。两组顺式阿曲库铵静脉输注速率与时间关系的线性分析对表2所列静脉输注速率与时间的关系进行线性拟合,方差分析结果显示两组中,F值分别为37.10和30.46,P值分别为0.004和0.005,认为输注速率与时间(120min内)之间存在线性依存关系。其直线回归方程分别为:丙泊酚TCI组(R=1.298~0.00277t,t<120min);七氟烷吸入组(R=0.937~0.00356t,t<120min)。其中t为时间(min),R表示输注速率(µg·kg-1·min-1)。顺式阿曲库铵静脉输注时间与输注速率变化七氟烷组与丙泊酚组中各有3例患者顺式阿曲库铵输注时间超过3h,其输注速率随时间变化如图4、5所示。达到稳定肌松状态后,两组的输注速率在开始一段时间内均表现为持续下降,但在2h后都趋于稳定,尤其在3h后,这种现象尤为显著。停止静脉输注顺式阿曲库铵后至T1恢复至25%、75%的时间TOFR恢复至0.75的时间以及恢复指数(RI),七氟烷组均显著>丙泊酚组(P<0.01),见表3。两组在关闭麻醉药物到患者苏醒及拔除气管导管时间上差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者在接受新斯的明2mg拮抗后10min内,TOFR均恢复至90%以上。不同浓度阿曲库铵在肌松输注中的稳定性随着神经外科手术技术的发展和对手术质量要求的提高,多种神经电生理监测方法在麻醉过程中得到广泛应用。有报道指出维持部分肌松程度既可以避免意外的体动而影响手术,对监测记录结果也无明显影响,如果能够稳定维持这样的肌松程度,尚可以减少诱发电位波幅的波动,从而获得稳定的监测结果。本研究表明,在神经外科手术麻醉中采用顺式阿曲库铵进行长时间静脉输注可以实现稳定部分肌松的麻醉要求。但在丙泊酚组中,有2例患者(10%)在术中稳定肌松期间发生体动。因此认为,相对于七氟烷吸入麻醉,在采用丙泊酚靶控输注麻醉中TOF计数为2的肌松程度或许不能完全避免体动发生。本研究结果表明,每个时点的顺式阿曲库铵静脉输注速率七氟烷组均显著大于丙泊酚组。吸入麻醉药能加强神经肌肉阻滞剂的肌松作用,已经被许多研究报道证实。在达到稳定肌松后,七氟烷组在15~30min、30~60min、60~90min和90~120min的顺式阿曲库铵平均静脉输注速率分别相当于开始速率的87%、80%、71%和62%,这种逐渐下降趋势亦可以用吸入麻醉剂对肌松药作用的时间增效性来解释。在120min时,其时间增效性达到最大,输注速率下降38%,其结果与其他文献报道类似。本研究还发现在丙泊酚组中,顺式阿曲库铵静脉输注速率也随着时间延长而下降。由于丙泊酚并没有吸入麻醉剂的肌松协同作用,故这种趋势提示在顺式阿曲库铵持续静脉输注过程中,存在药物蓄积的可能,为实现目标肌松程度,其输注速率呈现下降趋势。研究表明,持续静脉输注肌松药阿曲库铵,在达到稳定肌松后,药物输注速率相对恒定,可能的解释为其主要依赖Hofmann消除,器官依赖性较小,且消除半衰期较短。顺式阿曲库铵与阿曲库铵存在相类似的代谢方式,故也应无蓄积现象的发生。但是在持续输注顺式阿曲库铵是否会引起蓄积的研究,亦存在不同的结果。Miller等研究显示在N2O-丙泊酚麻醉下,抑制(95±5)%肌松时,稳定静脉输注速率为0.81~0.86µg·kg-1·min-1,认为顺式阿曲库铵持续静脉输注无蓄积作用。而在Jellish等研究中,使用丙泊酚静脉麻醉,持续静脉输注顺式阿曲库铵维持90%~95%抑制的肌松程度,其输注速率在15、60和120min,分别为(3.8±4.4)µg·kg-1·min-1、(2.9±3.8)µg·kg-1·min-1和(2.6±3.5)µg·kg-1·min-1,呈逐渐下降趋势,但作者未对一现象进行解释。动物实验表明,在达到同样的神经肌肉阻滞程度时,顺式阿曲库铵所产生的效应室浓度较高,效应室平衡速率常数(equilibrationrateconstant,ke0)则较低。产生这种现象的一个可能解释是,在突触间隙可用于肌松药扩散的空间是有限的(30~50nm)。此外,物理化学机制可能是另外一个的原因,因为神经-肌肉接头对顺式阿曲库铵的敏感度存在剂量依赖性,大剂量顺式阿曲库铵会引起神经-肌肉接头敏感度的降低。本研究认为,在较大的输注速率下,突触间隙的药物浓度也较大,会发生药物与受体之间的反复结合,受体敏感度也会下降。故在维持目标肌松时,需降低静脉输注速率(即减少进入体内的药物剂量)以达到平衡。而在降低到一个较低的速率后,进入与消除的药物量之间出现平衡,从而可以维持较恒定的输注速率,这也可以解释丙泊酚组中部分患者在120min后输注速率呈现稳定趋势。在Miller等的研究中,其稳定输注速率显著小于Jellish等研究中的输注速率,这或许可以部分解释两研究者的结论间的差异。本研究中,丙泊酚组120min时的顺式阿曲库铵静脉输注速率为(0.99±0.26)µg·kg-1·min-1,与Miller等研究中的稳定输注速率比较接近,结合部分样本在输注2h后的输注速率趋于稳定,推测这样的输注速率可能是实现顺式阿曲库铵体内代谢平衡的输注速率。而七氟烷组顺式阿曲库铵持续静脉输注开始时速率(1.01±0.20)µg·kg-1·min-1与丙泊酚组中稳定输注速率接近,表明输注速率随时间下降主要还是由于吸入麻醉剂的时间增效性引起的。在恢复特征上,七氟烷组恢复显著慢于丙泊酚组,两组间的差异考虑由吸入麻醉剂对肌松药的协同作用所致。有研究表明,如果在相同肌松程度下同时停止给予肌松药和麻醉药(吸入麻醉药或静脉麻醉药),吸入麻醉组的恢复快于静脉麻醉组。由于存在吸入麻醉的肌松协同作用,吸入组的神经-肌肉接头处的肌松药浓度小于静脉麻醉组;而当关闭吸入后,吸入麻醉药很快从体内洗出,肌松协同作用消失。故相对降低的肌