阿苯达唑、吡喹酮联合应用治疗脑囊虫病的临床研究

阿苯达唑、吡喹酮联合应用治疗脑囊虫病的临床研究

脑囊虫病是猪体内通过昆虫传播的昆虫囊尾的一种疾病。它是中国最常见的神经退行性疾病，占毛囊虫病的60%90%。一般来说，当患者病情轻微时，没有症状。严重的情况是严重的临床表现。如果未能及时治疗，可能导致心室扩大和颅内压上升，脑疝和脑疝死亡，对人类健康危害巨大。自80年代以来抗囊虫药物吡喹酮、阿苯达唑广泛应用,对脑囊虫病的治疗起到了重要作用,但所用剂量、疗程及治疗效果各家报道不一,因此如何合理使用抗囊虫药物,以取得最好疗效一直在探索之中。为此我们对1997年2月～2007年6月来在山东省寄生虫病防治研究所住院确诊的脑囊虫病人,应用阿苯达唑、吡喹酮联合治疗效果进行系统性回顾分析,现将结果报告如下。1临床数据1.1一般数据1.2影像学检查结果2539例脑囊虫病患者均进行了CT检查,对其中469例脑囊虫病CT影像学不典型者进行了MRI检查,有341例所显示的病灶较原CT表现明显增多(以活动期病灶为主),128例显示病灶较原CT表现减少(以钙化期病灶为主)。参照吴恩惠脑囊虫病分型,本组患者影像学检查结果分为:(1)脑实质小囊型761例;(2)急性脑炎型213例;(3)片状水肿型281例;(4)单发大囊或小囊并存型203例;(5)多发结节状或环状强化型380例;(6)脑膜型39例;(7)多发钙化型207例;(8)脑室型79例;(9)混合型356例。2539例脑囊虫病患者均做了血间接血凝试验(IHA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)和循环抗原检测(CAg),IHA阳性者1941例(76.45%),ELISA阳性者2193例(86.37%),CAg阳性者2048例(80.66%);569例患者同时做了脑脊液检测,IHA阳性者409例(71.88%),ELISA阳性者475例(63.48%),CAg阳性者412例(72.41%)。1.5脑电图的检查1.5治疗方案1.5.1驱蚊剂和对症治疗1.5.2小体增生检查参考马云祥等关于脑囊虫病诊断、临床分型与疗效判定标准的建议:(1)治愈:临床症状和体征消失,头颅影像学检查显示囊虫病灶消失,原扩大的脑室恢复正常大小及形态。(2)显效:临床症状和体征消失或明显改善,头颅影像学检查囊虫病灶大部分(75%～80%)消失,余下(20%～25%)转变为钙化灶。(3)无效:临床症状和体征无明显改变,头颅影像学检查囊虫病灶与治疗前无明显变化。1.7本研究抗囊治疗后疗效观察指标的比较采用χ2。2结果2.1临床症状的变化2.2elisa阳性及cag阳性987例脑囊虫病患者抗囊治疗后观察了免疫学的动态变化,IHA阳性者738例(74.77%),ELISA阳性者836(84.70%),CAg阳性者37例(3.75%)。1253例脑囊虫病患者复查了脑电图,恢复正常938例(74.86%),明显好转的251例(20.03%),64例仍有轻度异常。2.42.5谋杀反应3抗囊虫的药代动力学研究80年代前,国内外治疗囊虫病缺乏特效药物,国内外一些学者曾用多种中草药制成的囊虫丸或汤剂治疗囊虫病,但服药时间较长,一般都在1年以上,治疗效果多不确实。自80年代以来,吡喹酮和阿苯哒唑的问世使得囊虫病的治疗取得突破性进展,但多采用单独用药的方法,且国内用药剂量各家不一,有10～20mg/kg者,也有>60mg/kg者。用药时间和疗程长短、随访时间不一。马云祥等报道,吡喹酮治疗450例脑囊虫病患者用总剂量180mg/kg的9d疗法,1～4个疗程后治愈率为65.07%,总有效率96.4%。刘德惠等报道,应用阿苯达唑治疗脑囊虫病300例,剂量按10～20mg/kg.d×10d共3个疗程,疗后半年至1年随访,皮肌型治愈率为64%,脑型患者的治愈率为40.6%,总有效率100%。说明单用一种药物治疗脑囊虫病其近期治愈率明显偏低。且吡喹酮主要作用于脑囊虫的头节而引起迅速的杀虫效果,用药后囊包发生肿胀、囊液混浊,体积增大,然后虫体死亡后大量异体蛋白释放到体液中,形成抗原抗体复合物,引起机体强烈的杀虫反应,最早出现的时间可能在第一次服药后2h,表现为发热、剧烈头痛、呕吐等症状,李长密等报道,吡喹酮刹虫反应的发生率在65.7%。阿苯达唑对囊尾蚴的作用机制是在体内代谢成砜和亚砜,能抑制囊尾蚴对葡萄糖的摄取,导致虫体糖原耗竭,并可抑制延胡索酸还原酶系统,阻碍三磷酸腺苷(ATP)的生成,致使虫体丧失能量供应而不能生存发育,使脑囊虫在脑组织内溶解吸收而缓慢死亡,因此其杀虫反应及症状表现均较轻。该研究根据阿苯达唑、吡喹酮作用于脑囊虫的部位、机理不同等特点,根据药代动力学及血与脑脊液药物浓度分布比例,通过增加药物剂量,延长治疗时间可保证药物在体内的有效作用时间而设计。临床观察证明部分脑囊虫病患者系多次重复感染,且各型脑囊虫病患者的感染程度、寄生部位、寄生时间等不同,并且虫卵一次感染后幼虫发育时期、发育阶段有异,而且脑囊虫在人体内的发育有滞育现象,一般为60～270d。这就给临床治疗带来了困难,需要给病人进行多疗程间歇用药,其依据是根据六钩蚴发育至囊尾蚴的时间而定的。根据脑囊虫的发育周期,采用多疗程,两个疗程之间间隔2～3个月为宜。由于囊尾蚴虫体较大,抗原成分复杂,首先采用先服阿苯达唑耗竭囊尾蚴体内糖原及破坏其生存的微环境,而使囊尾蚴在脑组织内缓慢死亡或失去活力,再用吡喹酮的迅速杀虫作用杀灭活力已大为降低的虫体,减轻了吡喹酮治疗中的杀虫反应。在治疗过程中采用个性化方案,应用不同剂量甘露醇和皮质激素药物,而甘露醇具有提高血浆渗透压,使脑组织内水分向血管内转移,从而起到消除脑水肿,降低颅压作用。皮质激素可通过稳定血脑屏障,抑制免疫反应,防止毛细血管通透性增高,稳定细胞膜结构而达到脱水降颅压作用,同时两者均具有清除脑内自由基的作用,有利于保护脑细胞。根据患者的感染情况第2疗程后逐渐增加药量,辅以活血化瘀的药物和脑细胞保护剂,以改善循环,促进病灶吸收,恢复脑细胞功能。该组患者经3～4个疗程的抗囊治疗后,均取得了满意的效果,临床治愈率为82.95%,总有效率为100%。其治愈率明显高于以往单疗程、多疗程和小剂量等疗法。抗囊虫治疗过程中药物的杀虫反应率为29.30%,明显低于单用吡喹酮的不良反应发生率。因此两药联合应用通过不同的作用机制,起到了互补作用,加速脑囊虫的死亡,降低了杀虫反应,显著的提高了治愈率。脑囊虫病临床主要表现为癫痫发作、头痛、头晕、恶心、记忆力减退、肢体麻木及活动不灵等,以前两者最为多见,这些症状与囊虫寄生的数量、部位、囊尾蚴的生活状态、宿主的免疫反应及感染的程度相关。在光镜和电镜上已证明,脑囊虫可分为活动期、退变死亡期及钙化期3个明显的阶段,不同时期的囊尾蚴对脑组织的损害是不同的,特别是退变死亡期的囊虫纤毛、头节、虫体崩解最为严重,释放出大量的异体蛋白,导致脑水肿,使脑组织产生炎症反应、纤维化、肉芽增生、血脑屏障受损,或堵塞脑脊液通路,造成颅内压增高,甚至引起脑疝等,从而在临床上表现出不同的症状。本组脑囊虫病患者在经过3～4个疗程的正规抗囊药物治疗后,脑内脑囊虫杀死后有82.95%病灶全部吸收,17.05%的病灶大部分吸收,小部分转化为钙化灶,总有效率100%。这与有关学者认为抗囊治疗后60%～80%脑实质内囊虫被破坏吸收而不留钙化灶的报道结果是相似的。抗囊治疗结束后,脑囊虫产生的抗原逐渐减少或消失,机体的免疫反应也随之减轻,囊虫引起的炎症造成的局限性水肿坏死后机化,新生血管形成,脑细胞功能逐渐恢复正常,因而临床症状消失或缓解。对少部分临床症状缓解的患者,分析其原因发现该部分患者脑囊虫感染程度均较严重,病程都较长,且治疗不及时或虫体自然死亡后形成钙化灶,这部分患者的恢复是一个非常缓慢的过程,临床上表现为偶尔癫痫发作和头痛、头晕、记忆力减退等症状。因此,在日常生活中要避免过度劳累、饮酒,情绪激动等,以提高生活质量,保持身体健康。影像学检查对脑囊虫病的诊断和治疗是非常重要的,不仅可以判定脑囊虫寄生的位置、感染程度及囊虫的分期,而且可以确定是低密度的新鲜病灶还是高密度的钙化灶,更重要的是可以通过动态观察病灶在治疗过程中的变化以考核疗效。从影像学检查来看,与CT相比,MRI及增强检查对脑囊虫病的诊断具有十分重要意义,不少CT未能显示的病变,MRI及增强检查后病灶显示清晰。可以更准确的了解病变的大小、部位及分布情况。但钙化期诊断不如CT,因此两者结合应用更具有临床价值。本研究抗囊治疗后复查脑CT2170例、MRI为369例,有2106例患者囊虫病灶全部吸收,433例病灶大部分吸收,小部分转化为钙化灶。分析头颅影像学结果表明,反是在CT平扫为圆形囊状低密度灶,MRI为圆形长T1长T2异常信号影,有时在病灶内可见一点状高密度影为头节,边界清楚,周围脑组织无水肿,无占位效应,增强扫描无强化,均为囊尾蚴新鲜虫体,囊壁较簿,周围尚未被纤维组织包围,抗囊虫药物容易进入囊尾蚴体内,服药后囊壁破裂,虫体分解液化可完全吸收,很少形成钙化,为抗囊虫治疗的最好时期。反之,在虫体退变死亡期,随着时间的延长,囊尾蚴发生衰老退变,早期改变为头节消失,囊液变混浊,囊尾蚴体内的渗透压调节机制失常,异体蛋白进入脑组织,周围组织被机化形成炎性肉芽肿,纤维组织包绕,囊壁逐渐变厚,抗囊药物不易进入虫体,而是经过机体的免疫反应,使虫体逐渐纤维化直至钙化,最后在脑组织内形成不能吸收的钙化灶,抗囊治疗效果差,一旦形成钙化灶,在吸收是很困难的,抗囊治疗后少数患者遗留有轻度的脑部症状。因此,脑囊虫病一旦确诊后尽快进行抗囊治疗,以便使病灶完全吸收。对于发现后已处于钙化期的脑囊虫病人,应采取活血化瘀,改善循环,恢复脑功能治疗,以控制临床症状为主,无需再给予抗囊虫药物治疗。免疫学检查对诊断脑囊虫病有重要价值,但抗体于感染后数周才能出现,且在血清中持续十年,故对脑囊虫病的早期诊断和疗效的判定意义不大。循环抗原的检测不仅有早期诊断价值,而且在抗囊虫治疗后的疗效考核上具有参考价值,因为循环抗原是活虫排放至宿主体液中具有抗原特性的分泌物或排泄物,一般较抗体出现早,与活虫体并存,释放的量与感染度相一致,随着虫体的死亡而消失。该组患者均做了血IHA、ELISA、CAg检查,阳性率分别为76.45%、86.37%和80.66%,部分患者进行了脑脊液免疫学检查。抗囊治疗后对987例脑囊虫病患者观察了免疫学的动态变化,血IHA、ELISA、CAg阳性率分别为74.77%、84.70%、3.75%。统计显示:在复查的987例脑囊虫病患者中,其囊虫抗体与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),循环抗原与治疗前对比差异有统计学意义(P<0.01)。据报道患者经抗囊治疗后临床症状的变化与血清循环抗原含量的变化一致。虫体死亡后的30d患者血清循环抗原含量明显减少或消失,本研究结果与上述报道是一致的。脑电图是反应大脑细胞功能的指标,它同CT、MRI解剖性影像学诊断脑部疾病有本质区别,特别对脑功能疾病及各种器质性大脑疾病早期能获得有价值的信息。该组患者的脑电图异常率为63.96%,主要为轻、中度异常。与以往报道的结果是一致的。抗囊治疗后有1253例脑囊虫病患者对脑电图进行了复查,脑电图正常和明显好转的占94.89%,说明脑内脑囊虫死亡后虫体吸收或钙化,脑细胞代谢和神经元功能逐渐恢复正常,从而使异常的脑电图逐步转为正常,由此可知脑囊虫病所致的脑功能损伤大部分是可以逐渐恢复的,脑电图的变化与病情的发展过程基本上是一致的,随着病情的治愈或好转,脑电图逐渐转为正常或基本正常,表明脑电图检查在早期诊断脑囊虫病人中有参考价值,重要的是可作为对脑囊虫病人在治疗过程中的动态观察指标。脑室型脑囊虫病感染均较为严重,宜手术后再抗囊虫治疗,这是因为脑室型一般均有梗阻性脑积水,其原因是由于囊尾蚴排泄毒素刺激,引起炎症性变态反应,使导水管堵塞、粘连而引起的脑脊液循环障碍所致,造成脑室扩大。另外抗囊虫药物如吡喹酮及阿苯哒唑都很难进入脑脊液,主要是因为脑脊液中杀虫药物在治疗初期不易达到有效的浓度,而达到有效杀虫浓度后又仅能维持较短时间,而且,在抗囊虫治疗中往往与糖皮疹激素合用,以减轻脑水肿反应,而激素又使得血脑屏障的致密性增加,从而进入脑脊液的药物浓度会更低。本组79例脑室型伴有脑积水患者均行手术治疗,有91.14%患者脑室恢复正常,其余患者脑室明显缩小,抗囊治疗后均取得了满意的效果。在抗囊虫治疗过程中或疗程结束后,患者均可出现杀虫反应,尤其在开始服药的一周内最易出现杀虫反应。本研究首先应用杀虫缓慢的阿苯哒唑,辅以保肝治疗,然后再服用快速杀虫作用的吡喹酮,其杀虫反应率为29.30%,与以往单用吡喹酮或阿苯哒唑抗囊治疗其杀虫反应明显减少。显示采用个性化服药,根据感染程度及病灶的大小,开始应从小剂量用药,逐渐增至全量以减少初期的治疗反应,强调足量、规律、全程治疗,并从服抗囊药开始应用脱水剂及糖皮质激素以降颅压,防止出现杀虫反应,如仍出现发热、头痛、头晕、癫痫发作等症状,及时停用抗囊药物,给予对症处理待症状缓解后再抗囊治疗。同时在治疗过程中应随时注意病情变化,根据服药情况及时调整脱水剂及糖皮质激素的用量,保障抗囊治疗的顺利进行。抗囊结束后做好患者的出院交待,因囊虫病的发生、发展到治愈有一个缓慢变化的过程,凡抗囊治疗期间病人反应大,出院后由于死亡虫体的溶解吸收,其毒素仍对机体产生刺激,出现杀虫反应,有时甚至危机生命。因此,根据病情仍需监护和治疗约一周时间,以防迟发的杀虫反应。2539例脑囊虫病患者均为山东囊虫病治疗中心住院病人,符合马云祥等关于脑囊虫病诊断、临床分型与疗效判定标准。男性1834例(72.23%),女性705例(27.77%),发病年龄于19岁以下307例,20～39岁1002例,40～59岁927例,大于60岁303例,最小5岁,最大76岁。病程最短2d,最长32年,1年以下1908例,1～2年301例,2年以上至3年213例,大于3年117例。职业以农民1829例(72.04%),工人、学生、干部、司机等其他人员710例(27.96%)。即往有食米猪肉史53例(2.09%),有排绦虫节片史及住院后驱绦排节片者394例(15.52%)。以癫痫发作为首发症状者1427例,其中大发作963例,局限性发作371例,大发作合并局限性发作93例,癫痫持续状态54例。头痛、头晕、恶心伴有呕吐者894例,记忆力减退239例,肢体麻木及活动不灵229例,语言障碍85例,视力模头糊及复视74例,精神障碍49例。眼底检查,视乳头水肿102例,视乳头水肿伴有出血者19例。脑脊液检查颅内压增高391例,多为轻～中度增高,最高达4.89kpa。有皮下结节及部分经活检证实为囊尾蚴者127例。1.3图像检查1.4临床疗效见表12539例脑囊虫病患者均进行了脑电图检查,正常915例(36.04%),异常1624例(63.96%)。在异常脑电图中,轻度异常679例(41.81%),中度异常741例(45.63%),重度异常204例(12.56%)。异常脑电波的分布:弥漫性慢波活动841例(51.78%),在弥漫性异常背景上有局灶性偏重者440例(27.09%),局限性慢波活动343例(21.12%),主要位于额区、颞区及顶区。患者入院后均服用南瓜子及槟榔驱绦治疗。高颅压患者应用甘露醇和地塞米松等脱水降颅压,有频繁癫痫发作者给予抗癫痫治疗。脑室扩大及合并脑室内囊虫者,先行侧脑室—腹腔分流术及脑室内囊虫摘除术,待有关临床症状明显改善后再抗囊治疗。所有患者均住院治疗,第一次服用双疗程抗囊虫药物,阿苯达唑20mg/kg·d×12d,吡喹酮30mg/kg·d×12d,2～3个月后进行第二个疗程治疗,吡喹酮增至50mg/kg·d×15d,根据脑囊虫感染程度共治疗3～4个疗程。在治疗过程中根据病情应用甘露醇、地塞米松、活血化瘀药物及脑保护剂,根据不同的杀虫反应给予及时的对症处理等治疗措施。1.6评估疗效的基准脑囊虫病患者抗囊治疗前后的临床症状、影像学、免疫学、脑电图检查改变及临床意义。同时观察其治疗过程中的杀虫应用。1.8症状和疗效情况2539例脑囊虫病患者在经过3～4个疗程的规范抗囊治疗后,其中1427例各类癫痫发作的患者中,有1349例(94.53%)癫痫症状得到