肠道菌群与小儿健康

肠道菌群与小儿健康

胃粘膜是人体与环境相互作用的地方。通过肠粘膜，身体可以与肠道中的微生物相互作用。这些微生物包括肠动物群和身体渗透的细菌。胃肠道黏膜含有大量淋巴组织,约80%免疫细胞存在于胃肠道黏膜,使肠相关淋巴样组织(GALT)成为体内最大的免疫器官。肠道正常菌群主要通过对GALT免疫应答的调节作用影响宿主的健康,肠道微生态学变化与宿主的健康状况、饮食和环境密切相关。益生菌是指从食物中提供、通过调整肠道微生态环境对宿主健康起有益作用的无致病性微生物,主要菌种是双歧杆菌和乳酸杆菌。近年来研究焦点在肠道菌群与免疫学机制关系方面,益生菌通过促进肠道屏障功能、调节免疫功能发挥其有益功效,在预防小儿腹泻、抗生素相关性腹泻、过敏性疾病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎中发挥重要作用。1肠道菌群结构和肠黏膜屏障功能肠道正常菌群是复杂的微生态体系,含有约500多种微生物,对维持肠道菌群结构和肠黏膜屏障功能发挥重要作用。肠道菌群平衡是通过增强体液免疫、调节T细胞免疫应答来实现。1.1肠道菌群结构婴儿出生前肠道是无菌的,生后不久肠道菌群开始定植。喂养方式直接影响肠道菌群的定植,母乳喂养儿双歧杆菌定植速度快,而且是肠道优势菌,其次为乳酸杆菌、类杆菌、大肠杆菌等。随着辅食的添加,肠道菌群结构开始倾向于成人,儿童不同生长时期肠道菌群结构有所不同,存在个体差异。肠道微生态平衡对维系宿主健康有重要意义。肠道正常菌群参与机体营养物质合成和未消化物质的发酵,发酵产物如短链脂肪酸、醋酸、丙酸等对肠道黏膜有营养作用,参与蛋白质和胆汁酸代谢。许多因素如饮食、年龄、应用抗生素、特定疾病状态等均可影响肠道菌群结构。肠黏膜和GALT共同构成保护性屏障,调控肠腔内微生物和食物抗原。肠道菌群是此屏障的主要成份,通过GALT进行免疫调节。肠道菌群失衡时婴儿易患某些疾病,研究发现如新生儿期时肠道菌群结构发生改变,梭菌数量多而双歧杆菌数量少,易发生变态反应性疾病。研究显示,湿疹婴儿粪便中类杆菌数量多,双歧杆菌数量少;克隆氏病患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌数量均减少;肠道菌群与坏死性小肠结肠炎、抗生素相关性腹泻及艰难梭状芽孢杆菌腹泻密切相关。上述研究为益生菌干预提供理论依据。1.2对免疫调节的作用免疫应答分为先天性和获得性。先天性免疫应答是生来具有的最基本的免疫防御机制,不需要抗原刺激,无免疫记忆。获得性免疫建立、成熟需要特殊抗原刺激,并对该抗原产生免疫记忆。淋巴细胞在获得性免疫中发挥重要作用,辅助型T细胞依据产生细胞因子不同分为Th1、Th2和Treg(调节型)。Th1细胞促进IL-2、γ干扰素产生,促进T细胞增殖、巨噬细胞活化,是宿主重要的抗炎机制,这些细胞因子过度表达可导致迟发型超敏反应和炎症性肠病(IBD)。Th2细胞通过产生IL-4、IL-5和IL-10促进不同类型反应,引起嗜伊红细胞聚集,这些细胞因子过度表达可导致过敏反应。Treg具有Th1和Th2两种免疫应答特征,通过转化生长因子(TGF-β)抑制Th1或Th2过度表达,Treg在对食物或细菌抗原的免疫耐受中发挥重要作用。T细胞与细胞因子旁路的平衡在调节炎症反应和免疫耐受之间发挥重要作用。活化T细胞产生的这些细胞因子对宿主既起保护作用,又参与炎症反应,这些细胞亚型的过度表达可导致临床疾病的发生(如过敏或IBD)。益生菌可加强肠黏膜屏障、促进黏液层分泌、降低抗原致敏。研究表明益生菌通过诱导Treg产生抗炎症因子TGF-β,抑制T细胞增殖,减少Th1和Th2细胞因子过度表达,平衡T细胞应答,纠正免疫偏移。肠道菌群的建立对免疫系统的发育、成熟至关重要,微生物刺激肠黏膜分泌黏液及黏液因子,这些物质是抵御病原菌侵入的第一道防线,微生物同样促进IgA成熟和IgM分泌。肠道某些细菌通过抑制T细胞增殖过程中产生的Th1和Th2细胞因子而抑制炎症反应,这一过程发挥了肠道菌群的免疫调节作用,使宿主免遭炎症侵袭。“卫生学假说”的提出就是针对儿童早期缺乏细菌或其他抗原刺激,Th1/Th2失衡,Th2对抗原过度表达,导致IgE大量产生,后者是过敏性疾病的介导物质,导致以后哮喘病、变态反应性疾病和其他免疫性疾病的发生。新生儿出生时以Th2占优势,生后接触各种过敏原易诱导这一旁路。肠腔中的微生物可直接激活T细胞向Th1发展,抑制IgE产生,避免Th2型过敏反应,平衡T细胞应答,减少过敏或免疫相关性疾病。所以,免疫系统的成熟、发育需要肠道菌群和环境微生物刺激,免疫系统这一调节机制部分解释了卫生学假说的机制。人们在信服这一假说的同时也提出了另一种理念,即通过饮食摄入细菌抗原——益生菌,促进免疫系统的发育和成熟。2抗生素的概念、作用和安全性2.1益生菌的营养性研究随着对益生菌的深入研究,益生菌定义不断发生变化。Fuller最早提出益生菌概念:“添加在食物中、通过改善肠道微生态平衡对宿主产生有益作用的活微生物”。期间曾做多次修改,至2001年联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)协作完成的关于健康和食物中益生菌营养性报道中明确指出“益生菌作为饮食一部分,摄入足量对宿主健康产生有益的、活的微生物”。所以,目前认为益生菌是“有目的摄入,通过各种途径改善微生态环境,对宿主健康起到有益作用”。人类食用乳酸菌已有千年历史,多以酸乳和发酵乳产品形式存在。近40年来有关益生菌的报道、研究日益增多,其中研究较多的菌种是双歧杆菌和乳酸杆菌。2.2新生儿肠道菌群形成双歧杆菌、乳酸杆菌可通过口服短暂的定植于婴幼儿肠道中,研究表明服用添加益生菌配方奶喂养儿的粪便菌群结构近似于母乳喂养儿,双歧杆菌为优势菌,其定植率明显高于标准配方奶喂养儿。研究表明双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌有助于婴儿肠道正常菌群的建立和维持肠道微生态平衡,益生菌在肠道中的定植是暂时的,如不继续在饮食中补充益生菌,其数量将逐渐下降,肠道菌群结构将慢慢回复至给予益生菌之前状况。提示益生菌刺激肠黏膜免疫功能,持续给予益生菌是必要的。2.3防药物应检测两种常用的益生菌系统肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌具有抗菌活性,影响机体的局部和全身免疫。母乳喂养儿感染性疾病、胃肠道功能紊乱的发病率低,原因是肠道菌群中双歧杆菌占优势之故。肠道正常菌群可抵御病原菌入侵,功能上构成肠道保护屏障,双歧杆菌、乳酸杆菌与肠道抗菌物质的分泌密切相关。研究表明口服双歧杆菌、乳酸杆菌可增强辅助型T细胞的平衡应答作用,刺激IL-10和TGF-β表达,在抗过敏性免疫应答中发挥作用。益生菌可维持肠道微生态平衡,有助于Th1应答,新生儿出生时Th2占优势,肠道渗透性高,早期益生菌干预可减少过敏性疾病发生。近年来的研究热点是探讨肠道菌群结构和免疫功能间的关系。肠道黏膜表面sIgA可防止病原微生物粘附于黏膜表面、中和毒素、阻止病原微生物侵入。母乳中sIgA通过乳汁传递给婴儿,使母乳喂养儿肠道菌群中双歧杆菌占优势。配方奶喂养儿粪便中未发现sIgA,口服双歧杆菌、乳酸杆菌可促进sIgA产生,双歧杆菌对免疫应答有促进作用。2.4杆菌益生菌的配方奶或食品近40年来140项观察8000名受试者的益生菌临床研究表明,乳酸杆菌能被人体耐受。70项对4000多名婴幼儿研究显示,服用含双歧杆菌益生菌的配方奶或食品,未发现任何不良反应。多项研究表明,益生菌可促进婴儿体重和身高的增长。双歧杆菌是母乳喂养儿肠道中的优势菌,是迄今唯一被认为具有GRAS特性,能添加到婴儿配方奶中的益生菌。添加双歧杆菌配方奶已在全世界30多个国家销售超过了15年,没有任何有关菌血症或引发感染的报道。2007年美国食品与药品监督局以及欧洲食品安全管理局,批准在初生婴儿配方奶粉中可以添加双歧杆菌。3抗生素的临床应用3.1益生菌对新生儿肠道结构的影响母乳中含有抗菌肽、sIgA和双歧因子等有助于保护新生儿肠黏膜。Rautava等对服用含益生菌配方奶婴儿的研究表明,益生菌可促进婴儿黏膜免疫成熟,81名2月龄婴儿随机分安慰剂组和含有双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌等益生菌配方奶组观察12个月后,益生菌组总IgA分泌细胞数高于对照组,但差异无统计学意义。双歧杆菌通过促进肠道屏障成熟影响免疫功能已在多项研究中得到证实。应用含双歧杆菌益生菌的奶粉喂养早产儿4周,发现益生菌组早产儿乳果糖吸收率明显低于对照组,表明益生菌可使早产儿肠道通透性得到改善,有助于降低这一高危人群中的细菌移位率。对早产儿加用双歧杆菌配方奶,可增加婴儿粪便中双歧杆菌数量,使粪便中IgA抗体滴度增加2倍。3.2双歧杆菌的预防作用175例轮状病毒感染患儿接受添加益生菌配方奶后能抵御轮状病毒感染。Chouraqui等和Weizman等研究发现双歧杆菌对腹泻有预防作用,而且能缩短腹泻持续时间。给连续应用15d抗生素的婴儿服用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌配方奶,可使腹泻发生率下降48%。一项双盲前瞻性研究表明,益生菌可降低小儿急性胃肠炎腹泻持续时间,并改善临床症状。3.3益生菌配方奶与菌株的相互作用婴儿肠道菌群结构与患过敏性疾病的风险密切相关。益生菌具有调节肠道免疫反应的能力,不仅能提高肠道抵御病原菌能力,还能下调过度免疫反应。Isolauri等研究说明,过敏性疾病人群应用双歧杆菌添加物,获得满意疗效,尤其湿疹婴儿服用添加益生菌鼠李糖乳杆菌或双歧杆菌的完全水解乳清蛋白配方奶后,患儿的皮肤状况和炎性标志物得到明显改善,与单用完全水解乳清蛋白配方奶的小儿比较,血清可溶性CD4下降,血清TGF-β1增加,作者认为婴儿服用添加益生菌配方奶能提高肠道屏障功能,降低婴儿湿疹程度。接受双歧杆菌奶粉的婴儿,肠道通透性得到显著改善。过敏症婴儿服用添加双歧杆菌完全水解乳清蛋白配方奶后,其粪便中类杆菌和大肠杆菌定植率明显低于完全水解乳清蛋白配方奶婴儿,益生菌能影响肠道微生态环境,降低GALT产生的与食物过敏相关的炎症反应,为抵御潜抗原引起的过敏反应提供屏障作用。患过敏症婴儿有不同的肠菌群定植模式,对益生菌疗法有不同反应。最近一项研究表明,过敏性皮炎儿童接受益生菌治疗后,过敏症状得到明显改善。3.4益生菌早期干预治疗及预防体感染的必要性新生儿肠道正常菌群可保护小肠免遭病原菌侵袭,产生维生素,促进肠黏膜成熟。早产儿肠道细菌定植是延迟的,因为抗生素的应用、缺乏来自母亲的正常菌群和母乳喂养以及在NICU中的感染控制,提示早产儿更需要益生菌的早期干预治疗,可以控制肠道病原菌、改善肠道营养、增加肠黏膜屏障功能、减少脓毒血症、预防NEC。补充益生菌可降低NEC发生率,有报道大样本、随机双盲对照试验评价极低体重婴儿NEC的发生率,表明补充益生菌可以降低泌尿系感染和NEC发病率。Bin-Nun等近年研究表明,极低出生体重儿补充乳酸杆菌和双歧杆菌可降低NEC的发病率。3.5乳酸杆菌、双歧杆菌IBD不仅是肠道菌群改变的结果而且易造成个体免疫系统的过度反应。应用乳酸杆菌、双歧杆菌可降低结肠炎的炎症反应,肠道正常菌群和免疫系统的相互作用,为益生菌治疗IBD提供理论依据。嗜酸乳杆菌和双歧杆