结核病的流行与耐药

结核病的流行与耐药

淋巴结是由淋巴结分枝杆菌（（简称结核菌）引起的感染性疾病。感染的主要是粘液和粘膜。这是一种非常古老而迄今仍严重威胁人类健康的重要疾病。结核病曾夺去了数亿人的生命。随着抗结核药物的广泛应用,结核病在20世纪70和80年代得到有效控制,因此结核病带来的严重后果似乎逐渐被不少人遗忘了。然而,进入20世纪90年代以来,随着人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、艾滋病的流行,以及结核菌耐药性的加重,人群免疫水平的下降,流动人口的增加,结核病的传播在发展中国家依然严重,而发达国家的疫情在回升。结核病再次成为人类健康的重要杀手,而且可能成为阻碍社会和经济发展的社会问题。本文就结核病的国内外流行现状、控制目标和耐药情况作一综述。1国内外坚果流行1.1第二,经济不发达地区,现有指标因地区而变的趋势,主要有据世界卫生组织(WHO)估计,结核病发病率在2003年前后达到最高峰之后,曾一度在全球缓慢下降,2005年至2006年期间降低0.6%。2006年全球有920万例新的结核病例(139/10万),包括410万例痰涂阳性新病例(占总数44%)和70万例艾滋病毒阳性病例(占总数8%)。由于人口增长,估计数与2005年的910万例相比有所增长。就绝对病例数而言,印度、中国、印度尼西亚、南非和尼日利亚依次排名为世界第一至第五位。非洲的人均发病率最高(每10万人口363例)。在经济不发达地区,每10万人中肺结核新发病例(发病率)在2004年达到顶峰,2005-2006年下降了0.7%。到2006年,人均结核病发病率在欧洲大致稳定,并在WHO所有其它区域缓慢下降,东南亚从2005年至2006年期间下降0.5%,美洲从2005年至2006年期间下降3.2%。据WHO估计,如果这种全球趋势得到维持,就能在2015年的目标日期之前成功遏制和扭转结核病发病率。据联合国2008年公示的报告,人均患病率和死亡率的逐渐下降相对比结核病发病率的下降速度快。在全球,患病率在2005年至2006年期间下降2.8%,达到每10万人口219例,2015年的目标为每10万人口147例。死亡率在2005年至2006年期间下降2.6%,达到每10万人口25例。2015年的目标为每10万人口14例。这些估计数据和目标包括艾滋病毒阳性病例。如果能够维持过去5年中患病率和死亡率的趋势,就可在东南亚、西太平洋和东地中海区域以及美洲实现控制结核的目标,即到2015年在1990年基线上使患病率和死亡率降低一半。但是,不太可能在全球实现目标,因为非洲和欧洲离目标尚远。例如,非洲2006年的死亡人数估计为每10万人口83例,而该区域的目标是10万人口21例。95%的结核病患者和98%的死亡患者在发展中国家。在世界范围内非结核分支杆菌病发病率均明显升高。日本非结核分支杆菌的患病率由1971年的0.82/10万上升到1997年的3.52/10万,是25年前的3.8倍。美国的研究表明,HIV阳性者是感染非结核分支杆菌病的高危人群,鸟胞内分支杆菌感染所占比例高达95%以上。1.2肺结核病人临床疗效情况解放后,我国先后进行了4次结核病流行病学调查工作,目前,我国的结核病疫情仍然很严重,各地不平衡,下降缓慢。据2000年全国结核病现流行病学抽样调查结果显示,我国结核病具有以下特点:1)结核病感染率高:目前全年龄组结核菌感染率为44.5%,全国约5.5亿人受到了结核菌感染,结核菌感染率高于全球人口感染率,约占1/3。2)结核病患病率高:全国活动性肺结核患病率为367/10万,涂阳肺结核患病率为122/10万,菌阳肺结核患病率为160/10万;估算全国现有活动性肺结核病人451万,占全球的1/4,其中涂阳肺结核病人150万,菌阳肺结核病人196万。3)结核病耐药率高:肺结核病人结核初始耐药率为18.6%,继发耐药率为46.5%,耐多药率为10.7%。总耐药率为27.8%,按照全国菌阳肺结核病人200万计算,全国有耐药病人55.6万。4)结核病死亡率高:全国结核病死亡率为9.8/10万,每年因结核病死亡13万人,为各种其他传染病和寄生虫病死亡人数总和的2倍。5)非结核分支杆菌病发病率明显升高:我国在1979年、1984/1985年、1990年和2000年已开展了4次全国结核病流行病学抽样调查,1979年第一次流行病学调查在抗酸杆菌中非结核分支杆菌检出率为4.3%,1984/1985年第二次流行病学调查为4.2%,1990年第三次流行病学调查为4.9%,2000年第四次流行病学调查则增至11.1%,非结核分支杆菌菌株比例明显增加。据WHO估计,我国2006年肺结核病发病人数达131万,其中涂阳肺结核60万,位居世界第二位,为22个结核病高负担国家之一。结核病的疫情在经济不发达的中西部地区最高,比经济发达的东部沿海省份高出2倍;全国大约80%的结核病人来自于农村,结核病是我国农村因病致贫、因病返贫的主要疾病之一。此外,青壮年活动性和涂阳肺结核病人分别占患者总数的53%和62%,其结核病死亡人数占死亡总人数的48%;人口流动性大,致使活动性肺结核病人中外来人口占一半以上;中西部地区的结核患病率明显高于东部。2控制预算和治理策略2.1治疗冠心病时长对结构调整的要求1993年4月23日,WHO宣布“全球结核病处于紧急状态”。1998年,WHO再次发出“遏制结核病行动刻不容缓”的呼声,号召全球紧急行动起来,加强对结核病的预防控制工作。WHO于1998年年底还将3月24日定为世界防治结核病日。2000年又召开22个结核病高负担国家的“结核病控制与可持续发展部长会议”,明确指出结核病对经济和社会发展的威胁,要求各国政府重视并作出承诺。WHO要求2005年全球结核病控制目标为发现70%的“涂阳”结核病人,85%的病人得到WHO正式推荐的直接督导下短程化疗(DOTS)。在2006年,WHO提出了新的控制结核战略,战略的核心是DOTS。在有关发展目标的框架内确定了全球结核控制目标,即到2015年使患病率和死亡率与1990年相比降低一半。到2050年,作为公共卫生问题的结核病将被消除(每100万人口中仅1人)。2.2肺结核病人发现率下降,致病性下降根据国务院办公厅2001年10月13日下发的《全国结核病防治规划(2001-2010年)》,我国2006-2010年的目标是全国发现、治疗传染性肺结核病人200万;涂阳肺结核患病率和结核病死亡率在1990年的基础上各下降一半。我国结核病控制工作采取WHO推荐的现代结核病防治策略(即DOTS策略)。自1991年至2007年16年间,全国推行DOTS策略的地区从1991年的5%增加到2007年的100%;同期,新涂阳肺结核病人的发现率从1991年的5%上升到2007年的79%;治愈率自1994年以后一直保持在85%以上的水平。3给药菌3.1耐药结核病产生耐药为结核菌的重要生物学特性,与治疗成败关系极大。根据结核菌耐药性的获得方式可分为天然耐药和获得性耐药。从流行病学角度可分为原发性耐药和继发性耐药。按耐药的种类分为耐单药和耐多药。常见的耐药结核的定义如下:1)原发性耐药:是指无结核病史,未接受过抗结核治疗的患者首次感染耐药结核菌而发生的耐多药结核病,较多发生在HIV感染的病人中。2)获得性耐药:是指感染敏感株的结核病人在抗结核治疗中由于接受不适当治疗,治疗时间至少在1个月以上而出现耐药性。较多发生于空洞性结核和双肺结核病人中。3)耐多药结核病(multiple-drugresistancetuberculosis,MDR-TB):是指结核杆菌至少同时耐异烟肼和利福平,即可定为耐多药结核病。4)泛耐药结核(extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB)是指除耐多药结核之外对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种具耐药性的结核。泛耐药结核的这一定义于2006年10月得到WHO泛耐药结核全球专题小组的同意。3.2基因突变因素结核菌形成耐药的机制大致可分为:1)屏障机制,即细胞外膜通透性的改变,干扰药物的运输过程;2)药物降解或灭活;3)细胞内药物靶位改变(如靶位修饰或靶位扩增),从而使药物失活或代谢途径改变。基因突变是结核分枝杆菌耐药的主要原因。研究发现异烟肼耐药与katG、inhA、kasA、ahpC基因突变有关,利福平耐药与ropB基因突变有关,乙胺丁醇耐药与embCAB基因突变有关,链霉素耐药与rpsL和rrs基因突变有关,喹喏酮类药物耐药与gyrA、gyrB和lfrA基因突变有关。3.3我国目前的冠心病流行病学全球有5000万人已感染上耐单药的结核菌,约2/3的结核病患者处于发生耐多药的危险之中。1994-1997年WHO和国际防痨肺病协会对全球35个国家进行耐药检测,发现所有被检测国家都存在对抗结核药物的耐药,可见耐药问题遍布全球。我国作为发展中的大国,也是结核病疫情严重且高耐药的国家,被WHO列为“特别引起警示的国家和地区”之一。20世纪90年代以前,新发结核病中耐药结核病<5%,1989-1990年我国第三次全国结核病流行病学调查资料显示:初始耐药率28.1%,获得性耐药率41.1%,耐异烟肼和利福平的初始耐药率为0.5%,获得性耐药达0.8%。2000年我国第四次全国结核病流行病学调查资料显示:初始耐药率18.6%,获得性耐药率达46.5%,其中耐异烟肼和利福平的初始耐药率达到7.6%,获得性耐药率达17.1%。可以看出,与1989-1990年我国第三次全国结核病流行病学调查情况相比,耐多药和获得性耐药率都大幅度提高。根据《全球结核耐药性控制》报告分析:WHO估计每年将近有50万例耐多药结核新增病例,约占每年900万各类结核病新发病例的5%。发病率最高的地区是阿塞拜疆首都巴库,该地区近1/4(22.3%)的新增结核病例属于耐多药结核。在摩尔多瓦,耐多药结核在新增结核病例中的比例占19.4%,乌克兰的顿涅茨克为16%,俄罗斯联邦的托木斯克州则为15%,乌兹别克斯坦的塔什干为14.8%。这些比例超过了WHO于2004年公布的报告中的最高耐药水平。2005年美国结核新发病人数最低,发病率为4.8人/10万,从2004年到2005年,