亲核加成反应

醛（酮）与羧酸衍生物都含有羰基，故都表现出亲电性质，易被亲核试剂进攻，因此亲核加成反应是它们共同的主要反应，其反应通式可分别表示为：醛（酮）与羧酸衍生物的亲核加成反应有两点区别。1）由于羧酸衍生物中离去基L上的未共用电子对参与羰基的共轭，削弱了其羰基的活性，故醛（酮）中羰基的活性（尤其是醛）比羧酸衍生物的大，所以一般的讲，羧酸衍生物是较弱的亲电试剂，通常只能和亲核性强的亲核试剂（如R－、RO－、HO－等）发生反应。2）尽管醛（酮）与羧酸衍生物在亲核加成的第一步都是生成四面体中间体，然而在反应的第二步，醛（酮）通常是加上一正离子（一般是H＋），生成加成产物；羧酸衍生物则是脱去离去基L，重新恢复羰基，得到加成-消去产物。这是由于醛（酮）中H－（R－）的碱性太强，离去倾向很小，不大可能作为离去基离去。羰基的亲核加成既可被碱催化，也可被酸催化。若加入碱，则生成了亲核性更强的:Nu－；若加入酸，则羰基氧质子化，大大提高羰基碳原子的亲电性。醛（酮）中羰基的亲核加成反应影响羰基活性的主要因素（1）取代基诱导效应与共轭效应的影响羰基上连有吸电子基团，增加活性；羰基上连有给电子基团，降低活性。连有芳基的醛（酮）比连有烷基的醛（酮）活性小。因为芳基与羰基具有共轭效应，稳定了醛（酮），而亲核加成则破坏了两者间的共轭体系。（2）空间效应的影响羰基所连接的基团空间位阻或空间张力愈大，则羰基的反应活性愈小。一是由于大的位阻会阻碍亲核试剂的进攻；二是醛（酮）羰基碳原子为SP2杂化，键角为120°，而加成产物中原羰基碳原子变成了SP3杂化，键角为109°28′，基团体积大，加成后必然张力增加也大，使亲核加成难以进行。（3）溶剂的影响羰基加成的立体化学（1）α碳为手性碳的醛（酮）羰基加成的立体化学Cram规则与Cornforth规则：反应中亲核试剂总是优先从空间位阻较小的方向进攻羰基，对应于这种加成的反应物优势构象所导致的产物为主要产物。Cram规则一：如果醛（酮）的羰基与手性碳原子直接相连，手性碳原子上所连接的另外三个基团分别以L、M、S表示，假定作用物起反应时的构象是羰基处在M、S之间，Nu－优先从位阻小的S一边进攻羰基，这样生成的产物为主要产物。Cram规则二：当醛（酮）的手性碳原子上连有一个羟基或氨基等可以和羰基氧原子形成氢键的基团，Nu－将从含氢键的环空间阻碍较小的一边进攻羰基，这样的加成产物为主要产物。假定R2＜R3Cornforth规则：当酮的手性碳原子上连有卤原子时，羰基加成则遵守此规则。由于卤原子和羰基氧原子的电负性很大，都带有部分负电荷，它们之间相互排斥的结果形成了“类反型的”构象，此时卤原子与羰基处于对位交叉位置，反应时试剂从空间阻碍较小的一边进攻。（2）非对称环酮羰基加成的立体化学取代环己酮的还原反应叔丁基环己酮分子中，根据构象分析可知，体积大的4-叔丁基只能以e键与环相连，环也不能翻转，3,5位上的氢原子对亲核试剂的接近有一定的阻碍作用，造成羰基的内侧比外侧拥挤，体积大的试剂更容易从外侧进攻，生成羟基处于a键的醇。93%7%当用体积小的试剂如硼氢化钠、氢化铝锂还原4-叔丁基环己酮时，主要产物则为羟基处于e键的反式醇。这是由于生成的反式醇与顺式醇经过下面两种过渡态：

ab在过渡态a中，试剂处于内侧，羰基处于偏水平的方向，环系比较平展，扭转张力未增加，且由于试剂体积小，尽管处于内侧增大了拥挤程度，但由于试剂的体积小，立体张力增加很小；而在b中，显然试剂在外侧拥挤程度小，立体张力未变，但羰基此时处于偏垂直方向，使环变的比较曲折，扭转张力增加较大。因此过渡态a比b能量低，a更容易生成，故试剂倾向于从内侧进攻，得到反-4-叔丁基环己醇为主产物。对于较复杂的稠环酮类，当羰基一边的位阻很大时，亲核试剂都倾向于从位阻小的一边进攻。如樟脑分子中碳桥一边的位阻很大，试剂不管是体积大的还是体积小的，都更容易从位阻小的桥对面的一边进攻。还原剂异冰片（外型）冰片（内型）三仲丁基硼氢化锂99.6%0.4%

硼氢化钠86%14%而对于碳桥一边位阻较小的降樟脑，情况则不同。体积大的还原剂主要从位阻较小的外侧进攻，得到外型降冰片，若采用体积小的还原剂，则得到内型降冰片。

降樟脑外型降冰片内型降冰片结论：对于取代环己酮的还原，当空间位阻突出时，反应按反应物的优势构象，试剂主要从空间位阻较小的一侧对羰基进行加氢，得到的产物主要是两个可能的差向异构醇中较不稳定的一个。当试剂的体积小，空间位阻不突出时，试剂则倾向于从空间位阻较大的一侧发生反应，得到的产物主要是较稳定的差向异构醇。（3）羟醛缩合反应的立体化学一般的混合羟醛缩合，常产生两种立体选择性。赤型产物是指α-取代烷基与β-羟基在同一边的异构体。苏型的则是α-取代烷基与β-羟基分别在两边。为使混合羟醛缩合达到良好的立体选择性甚至立体专一性的目的，通常将醛（酮）预先制成含锂、硼、锡、锗、钛等的烯醇盐，然后与另一分子的醛（酮）反应。醛（酮）与含氮亲核试剂的反应含氮亲核试剂如氨的衍生物和醛（酮）能发生亲核加成反应，而且加成后往往发生β-消去，得到加成-消去产物。氮的亲核反应主要包括两种类型的反应，即：1）醛（酮）与氨衍生物的亲核加成；2）Mannich反应。1）醛（酮）与氨衍生物的亲核加成在酸性条件下，质子加到羰基的氧原子上，增加了羰基碳原子上的正电荷，有利于亲核加成，所以这些反应能被酸所催化。但质子又可以结合反应物H2N-Z，使之失去活性。所以此类反应有一最合适的PH值，从而使相当一部分羰基化合物质子化，又能使游离的含氮化合物保持一定的浓度。在这一最合适的PH值下，反应速率最大。强的亲核试剂（如NH3OH、RNH2）对羰基进行加成时不需要催化，较弱的亲核试剂（如ArNH2、H2NNHCONH2）则需要催化，且为一般酸催化。试剂亲核性的强弱与氮原子上所连的基团有关，当氮原子上连有吸电子取代基时，不但降低了试剂的亲核能力，使加成速率变慢，而且使消去这一步速率降低，这是由于消去反应中氮原子上的未共用电子对对羟基的离去起帮助作用，氮原子上的电子云密度降低，对羟基离去的帮助作用减小。以亚胺生成为例来表示这一类反应的历程。2）生成烯胺及其有关的反应仲胺与醛（酮）反应不能生成亚胺，如果此时α碳上有氢原子则失水发生在碳-碳键上，生成烯胺。可以采取其它几种方法制备烯胺。如把酮和仲胺混合后，加入四氯化钛作脱水剂，很快就能生成烯胺，此方法对于普通的胺和有位阻的胺都适用。或把仲胺转化成三甲基硅基衍生物，由于硅具有强烈的亲氧不亲氮的性质，故能在较温和的条件下形成烯胺。烯胺的β碳原子具有较强的亲核性，与卤代烃、卤代酮、卤代酸酯或酰氯等发生反应时，烯胺的β碳原子发生烷基化、酰基化。烷基化或酰基化的产物水解后即脱去仲胺，恢复原来的羰基。由于烯胺是由醛（酮）与仲胺生成，这样实际上是通过生成烯胺从而活化醛（酮）上的α碳原子，达到了在醛（酮）的α位上进行烷基化与酰基化的目的。用烯胺进行烃基化时，一般需要采用活泼的烃基化试剂，如卤化苄、α-卤代酮及α-卤代酸酯等。烯胺在某些还原剂作用下，可以选择性还原，使烯键变饱和。如特殊制备的锌改性氰基硼氢化钠，就是还原烯胺的一种高效还原剂。烯胺还能发生[4+2]或[2+2]环加成反应。如1，2，4-三嗪与烯胺反应，先发生[4+2]环加成，然后失去N2和四氢吡咯，得到吡啶的衍生物。若用1，3，5-三嗪与烯胺反应，加成后再脱去的是氢氰酸和四氢吡咯，得到嘧啶的衍生物。3）Mannich反应含有活泼氢的化合物和甲醛（或其它醛）及胺类缩合，得到β-氨基（或取代氨基）的羰基化合物。产物通常也称作Mannich碱。这是一个三级反应，酸或碱对它都有催化作用。反应第一步都是由胺和醛生成加成产物。酸催化的反应历程可表示为：如是碱催化，则由碱与活泼氢化合物作用生成碳负离子再和醛与胺形成的加成产物作用。后一步反应相当于SN2。能发生Mannich反应的活泼氢化合物主要有以下类型：参加反应的含氮化合物可以是氨、伯胺、仲胺或酰胺。使用仲胺能较氨、伯胺获得高的产率，因氨、伯胺生成的Mannich碱，氮原子上的氢能进一步反应。在Mannich反应中，仅仅在所用的胺比含活泼氢化合物的α碳的亲核能力更强时，才能生成Mannich碱，否则甲醛会与活泼氢化合物发生缩合反应。如丙二酸酯、甲醛与二烷基胺就不能够发生Mannich反应。醛（酮）与含碳亲核试剂的反应羟醛缩合、Knoevenagel反应、Perkin反应、Darzens反应、Witting反应、安息香缩合以及与Grignard试剂的加成等。羟醛缩合（醇醛缩合）：在催化剂作用下，醛（酮）的α碳加到另一分子醛（酮）的羰基碳上。羟醛缩合首先生成β-羟基羰基化合物，如果β-羟基羰基化合物还含有α氢，则常常进一步脱水生成α，β-不饱和羰基化合物。碱性催化剂常采用RO－、HO－，反应中碱首先夺取醛（酮）中的α氢，生成碳负离子（或烯醇负离子），接着碳负离子作为亲核试剂，立即加到另一分子醛（酮）的羰基上，形成新的C-C键化合物，后者再与溶剂中的氢原子结合，得到β-羟基羰基化合物。碱催化的羟醛缩合在水溶液中为二级反应，对醛和碱均为一级。羟醛缩合也可以被酸催化，而且在酸催化下较容易发生脱水，最后得到α，β-不饱和羰基化合物。反应首先是质子加到醛（酮）羰基氧原子上，形成碳正离子，然后碳正离子与另一分子醛（酮）的烯醇式的α碳结合，再失去质子即生成β-羟基羰基化合物。β-羟基羰基化合物质子化、失水、去质子便生成了α，β-不饱和羰基化合物。缩合中，为尽量避免混合产物，得到较好产率的单一产品，从而使之具有制备价值，可以采用以下几种方法：1）为了使酮的羰基与醛的α-H缩合，可以先将醛变成Schiff碱，然后在二异丙氨基锂（LDA）的催化下与酮作用。LDA属于非亲核性强碱，可溶于非极性有机溶剂，通常作为碱被用于去质子化碳氢化合物，可以对大部分的醇和含α-氢的羰基化合物（包括羧酸、酯、醛和酮）起去质子化作用。2）用伯胺或仲胺作催化剂，如伯胺与醛生成亚胺后，由于亚胺易被质子化，且质子化后更容易与羰基化合物发生加成，故也可以说醛亚胺是羟醛缩合的有效催化剂。3）先将醛（酮）与LiH或NaH作用制成烯醇盐，然后在ZnCl2或MgCl2存在下加到另一种醛中，这时由于ZnCl2与烯醇盐及另一分子醛能生成稳定的螯合物，可以阻止缩合反应的逆转，使羟醛缩合能得到较好的产率。如苄基酮与丁醛在NaH与ZnCl2作用下的缩合。4）先将酮转变成烯醇硅醚，再在TiCl4催化下，用醛（酮）处理酮的烯醇硅醚，从而得到缩合产物。实际上通过烯醇硅醚进行缩合，催化剂不仅限于TiCl4，AlCl3、甚至含氟的季铵盐也可以作为催化剂。除上述四种常用于羟醛缩合的方法外。3-乙基苯并噻唑或3-乙基噻唑的溴化物在三乙胺存在下，使甲醛与其它醛发生缩合时具有选择性好、产率高的优点，一般是甲醛用羰基反应生成羟甲基酮。羟醛缩合可用于制备呋喃衍生物。如乙酰基四氢吡喃醚与苯乙酮反应后用对甲苯磺酸处理，即得到4-甲基-2-苯基呋喃。Knoevenagel反应醛（酮）和含有活泼亚甲基的化合物发生的缩合反应。可用Z-CH2-Z’表示活泼亚甲基化合物，其中Z和Z’为吸电子基团，如-CHO、-COR、-COOH、-COOR、-CN、-NO2、-SO2OR等。在两个吸电子基的影响下，使活泼亚甲基上的氢原子具有较强的酸性，可以在较缓和的条件下与醛（酮）发生缩合反应，生成α，β-不饱和化合物。胺类化合物是反应常用的催化剂。伯、仲、叔胺，吡啶甚至铵盐都可以采用。可以把Knoevenagel反应看作是醇醛缩合的特例，在这里亲核试剂不是醛（酮），而是活泼活泼亚甲基化合物。如果用丙二酸作为亲核试剂，则脱羧反应和消去反应几乎同步进行。研究发现：苯环上连有吸电子基（如p-NO2、m-NO2、p-CN、m-Br等）的取代苯甲醛，在吡啶催化下，与甲基丙二酸缩合，可生成α-甲基-β-羟基苯丙酸化合物；而未取代的或苯环上连有给电子基的苯甲醛，在吡啶催化下，则不会与甲基丙二酸缩合。但取代的或未取代的苯甲醛在六氢吡啶催化下与甲基丙二酸缩合，可得到α-甲基肉桂酸类的失水产物。采用取代的或未取代的苯甲醛与丙二酸或丙二酸二乙酯反应也都得到失水的α，β-不饱和酸或酯。醛与乙酰乙酸乙酯发生Knoevenagel反应，在仲胺催化下，根据原料配比和反应温度不同可以生成两种产物。α-羟基酮与乙酰乙酸乙酯缩合生成的化合物还可以进一步缩合得到二氢吡喃酮。水杨醛与乙酰乙酸乙酯反应得到香豆素的衍生物。邻氨基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯反应可得到喹啉的衍生物。在吡啶盐中与正性氮原子相连的甲基或亚甲基也可以与芳醛发生Knoevenagel缩合，如1-甲基（或1-烯丙基）-2，4，6-三苯基吡啶，同芳醛或杂环醛类即可进行此类反应。芳基磺酰基酮类、芳基磺酰基酯、芳基亚磺酰乙酸酯与醛发生Knoevenagel反应有明显的立体选择性，得到含碳-碳双键的化合物主要是热力学上比较稳定的E型。Perkin反应芳香醛与酸酐在同酸酐对应的羧酸钠盐（或钾盐）存在下进行的缩合反应。当酸酐具有两个以上α-氢时则容易失水生成α，β-不饱和酸。由于酸酐的α-氢比羧酸盐的α-氢要活泼，更容易被碱夺去形成碳负离子，所以一般认为在Perkin反应中与芳醛作用的是酸酐而不是羧酸盐。用K2CO3、三乙胺、吡啶等代替乙酸钠时，苯甲醛与乙酸酐同样能发生Perkin反应；但在同样的碱性催化条件下，苯甲醛与乙酸钠却不发生缩合，这证明确实是酸酐与芳醛发生作用。芳醛的芳基可以是苯基、萘基、蒽基、杂环基等。如果芳环上连有吸电子基，增加了芳醛羰基活性，使反应速度加快，产率也随之提高；芳环上连有给电子基，则相反。苯环上的醛基邻位上如果有羟基，形成的不饱和酸将失水环化，生成香豆素类化合物。Perkin反应机理为：安息香缩合在氰负离子催化下，某些芳香醛两个分子间发生缩合得到α-羟基酮。这是一个三级反应，ν=κ[ArCHO]2[CN－]。决定反应速率的关键步骤是亲核加成。从安息香缩合历程可知，氰负离子起了三种作用。（1）CN－首先作为亲核试剂，进攻一分子芳醛。（2）由于CN－的吸电子作用，使-CHO上的氢变得活泼，从而能发生质子交换，生成碳负离子，使醛基成为亲核基团。（3）CN－同时也是一个较好的离去基，因而最后可以脱去。当芳环上连有给电子基团（如二甲氨基）时，由于增加了羰基上的电子云密度，使得羰基活性降低，难以发生安息香缩合。而芳环上连有吸电子基团（如硝基）时，虽然增加了羰基活性，有利于CN－的加成，但加成后的碳负离子却由于硝基的吸电子作用而变得较稳定，不易和另一分子芳醛发生亲核加成，也会使缩合不容易进行。虽然具有吸电子取代基的芳醛与给电子取代基的芳醛本身都不易发生安息香缩合，但二者却可以发生交叉缩合，生成交叉结构的安息香产物。产物中羟基总是连在有吸电子取代基的芳环一边。研究发现可以用维生素B1代替剧毒的NaCN或KCN作为安息香缩合的催化剂。VB1分子中含有一个噻唑环与嘧啶环。

VB1噻唑环可以起到类似CN－的作用，在反应中首先由碱夺去噻唑环上的氢原子，生成碳负离子，作为亲核试剂进攻苯甲醛，最后又可以作为离去基而离去。若用R1代表-CH3，R2代表-CH2CH2OH，Pyr代表整个嘧啶环部分。则VB1可表示为：安息香缩合可以用于合成芳香族邻位二酮与邻位二醇化合物。如被硝酸氧化可以得到二苯乙二酮，用硼氢化钠还原可得到邻位二醇。Darzens缩合醛（酮）在强碱作用下与α-卤代酸酯缩合生成α，β-环氧酸酯。常用的碱为醇钠、醇钾、氨基钠。其反应历程为：首先是强碱夺取α-卤代酸酯的α-氢生成碳负离子，在与醛（酮）发生亲核加成得到烷氧负离子，最后失去卤原子生成α，β-环氧酸酯。除α-卤代酸酯外，还可以采用α-卤代腈、α-卤代磺酸酯及硫羟酸的酯。Darzens反应的一个重要应用就是把产物环氧酸酯皂化后即生成环氧酸，再脱羧即可得到羰基化合物。Witting反应磷叶立德与醛（酮）发生加成生成烯烃磷叶立德是季磷盐被强碱夺去质子后，生成具有内盐结构的化合物，在磷叶立德分子中，正负电荷分别在磷原子和碳原子上。叶立德的共振结构—含P=C双键的化合物也称为叶立因。研究得最多的磷叶立德是三苯基膦生成的叶立德。可分为三类：（a）稳定的叶立德，R=酯基、羧基、氰基等吸电子基。（b）活泼的叶立德，R=烷基或环烷基。（c）中等活泼的叶立德，R=烯基或芳基。(C6H5)3P+RCH2X→(C6H5)3P-CH2RX+B:→(C6H5)3P-CHR+HB+X

(C6H5)3P=CHRX=Cl，Br，I+___+_羰基化合物通常为醛、酮，但酮的反应速率较慢，产率也低。除醛、酮外，磷叶立德还可以和烯酮、异氰酸酯、某些酸酐的羰基以及亚胺的碳氮双键发生反应。制备磷叶立德时，所用碱的强度随叶立德结构不同而不同。制备活泼的叶立德必须用丁基锂、苯基锂、或氨基钠等强碱；而制备稳定的叶立德，采用醇钠甚至氢氧化钠即可。反应机理有两种观点：一是反应必须首先形成内翁盐；二是认为反应不必经过内翁盐，而是直接形成膦氧杂四元环。内翁盐及膦氧杂四元环结构如下所示。第一种观点认为磷叶立德作为亲核试剂首先进攻醛（酮）中的羰基形成内翁盐，然后通过一个四元环的过渡态，分解，消去得到产物。这种机理可较好的解释了Witting反应中立体化学的一般规律。当叶立德的α碳上连有吸电子基团时（稳定的叶立德），降低了α碳上的电子云密度，不利于亲核加成，此时反应为热力学控制，以更稳定的E型烯为主要产物。而叶立德的α碳上连有给电子基团时（活泼的叶立德），增加了α碳上的电子云密度，有利于亲核加成，反应属于动力学控制，得到Z型产物为主。现在一般认为，Witting反应的机理与反应物结构及反应条件有关。低温下，在无盐体系中，活泼的叶立德是通过膦氧杂四元环的机理进行反应；在有盐体系中（如锂盐）叶立德则可能通过内翁盐进行反应。Witting反应的主要用途是合成各种含烯键的化合物，尤其在合成天然产物中特别重要。羧酸及其衍生物的亲核加成反应酯的水解反应（Ⅰ）酰氧断裂（AC）（Ⅱ）烷氧断裂（AL）若用A代表酸催化，B代表碱催化，2指决定反应速率的步骤中为双分子参与，1则表示在决定反应速率的步骤中仅单分子参加。那么酯水解常见的历程可分为以下五种：BAC2、AAC2、BAL1、AAL1、AAC1。BAC2历程当羧酸和光学活性的醇形成的酯进行碱性水解时，得到的醇保持原有构型，这说明在酯的水解过程中醇分子中的烃基既没有变成碳正离子（这样的话会导致生成外消旋化的醇），也没有发生双分子亲核取代（如发生SN2反应，则会构型翻转），而是在整个反应过程中保持与氧键相连。BAC2历程实际上为加成-消去历程。AAC2历程反应速率=κ[RCOOR1][H3O]+BAL1历程在某些结构的酯分子中，如能形成稳定的碳正离子，则水解反应按单分子烷氧断裂历程进行。AAL1历程某些酯类当分子中的醇组分能够形成稳定的碳正离子，其酸性水解反应则按单分子烷氧断裂历程进行。如叔醇或某些一级、二级醇（苄醇、烯丙醇等）的酯水解常遵守AAL1历程。此类反应为一级反应。AAC1历程当酯的水解在酸性很强的溶液中进行时，则可能按照共轭酸的酰氧断裂的单分子历程进行。这是由于在强酸介质中水的亲核性显著减小，质子化的酯在水分子还未进攻之前即失去一分子醇，生成酰基正离子，酰基正离子再与水结合得到羧酸。取代基对酯水解反应的影响在酯的碱性水解中，首先酯中酰基或烷氧基中的吸电子取代基都能促进水解反应，因为吸电子基能稳定决定反应速率步骤中生成的带负电荷的四面体中间体；给电子基则对水解反应不利。第二，如果有芳基和酯中的羰基共轭，则明显降低酯的反应活性，因为此时的基态反而更加稳定。第三，烷氧基作为离去基，其离去倾向的大小也直接影响反应，吸电子效应有利于烷氧基的离去，芳氧基比烷氧基稳定，故芳氧基更容易离去，因而芳基酯比烷基酯的水解速度要快。在酯的酸性水解AAC2历程中，与上面讨论的BAC2历程的情况刚好相反。因AAC2历程在第二步决定反应速率的步骤中生成的是带正电荷的四面体中间体，此时给电子基团反而能起到稳定作用。因而酯分子中连有给电子基团能加速水解反应。此外，若烷氧基中烃基的给电子效应愈强，愈有利于生成稳定的碳正离子，且烃基的空间位阻愈大，愈不利于亲核试剂的进攻，此时水解有利于按烷氧断裂的历程进行。酯的氨解反应酯和氨或胺反应生成酰胺或取代酰胺，其反应机理与酯的碱性水解类似，为加成-消去机理。首先是氨或胺对羰基进行亲核加成，生成四面体中间体，然后再脱去烷氧基。反应中哪一步是决定反应速率的步骤，取决于RO－离去倾向的大小。当RO－离去倾向大，决定反应速率的步骤是RO－的离去；若RO－离去倾向小，则四面体中间体去质子是决定速率的步骤。因去质子后形成（B），氮原子上未共用电子对可以促进RO－离去。酯缩合及其有关反应酯参加的缩合反应有以下三种类型：1）酯的α碳进攻醛（酮）羰基生成β-羟基酯2）酮的α碳进攻酯的羰基生成β-二酮类化合物3）酯与酯之间的缩合1）酯的α碳进攻醛（酮）羰基的缩合反应实际上是一种羟醛型缩合反应，其活泼氢组分是酯，羰基组分是醛（酮）。由于醛（酮）中的α氢更活泼，所以对这类反应有两个注意点：1）参加缩合的醛（酮）一般不含α氢，以避免醛（酮）发生自身缩合；2）所用的碱比一般羟醛缩合所用的碱要强的多，通常采用乙醇钠、三苯基钠，甚至氨基锂、氢化钠等。缩合产物为β-羟基酯或脱水生成α，β-不饱和酯。烷基苯甲醛、烷氧基苯甲醛与乙酸酯等反应能得到高产率的肉桂酸类化合物。Stobbe缩合：丁二酸酯和羰基化合物在碱存在下发生的缩合反应。其反应机理如下所示：2）酯与酯之间的缩合反应两分子酯在醇钠等强碱性催化剂作用下，缩合生成β-酮酸酯的反应常称为Claisen缩合。对于都含有α氢的两种不同的酯，若其α氢的酸性不同时，则酸性较强的酯优先与碱作用生成碳负离子，成为亲核试剂。二元羧酸酯发生分子内缩合，生成环状β-酮酸酯的反应称为Dieckmann缩合。可以方便的用于五元、六元、七元环的β-酮酸酯的合成。

Dieckmann缩合中，如含有两种不同的α氢时，则酸性较强的α氢优先被碱夺去，并由此决定环化方向。如果同一分子中两种酯α氢的酸性差别很小，则以位阻大小来确定环化方向。Dieckmann缩合的产物经水解、脱羧可制备相应的酮类化合物。3）酮的α碳进攻酯的羰基的缩合反应酮α氢的酸性比酯α氢强，在碱作用下生成烯醇负离子，进攻酯的羰基而发生缩合，产物为酸性更强的β-二酮，此反应也称为Claisen缩合。烷基的给电子效应与空间位阻都会使酮及酯的反应活性减小。酮组分中以甲基酮的活性最大，取代甲基酮的活性则较小。常用的碱性催化剂为乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、氢化钠等强碱。碳-碳重键上的亲核加成及其它亲核加成反应烯烃的亲核加成式中Z代表强吸电子基团（如-CHO、-COR、-CN、-NO2、-CF3）。亲核试剂有：氨或胺、醇、硫醇、硫化氢、酮。生成的碳负离子中间体可从下面的事实得到证明。用三苯基膦处理六氟环丁烯，可离析出白色固体内膦盐，含有碳负离子。研究下述烯烃与胺类的亲核加成。采用的胺类有正丁胺、四氢吡啶、吗啉、苯胺等。这些胺与烯烃的亲核加成产物不够稳定，容易水解得到羰基化合物与胺等。在碱催化下，可直接与水作用，通过加成分解得到二苯酮与二硝基甲烷。当烯烃中含有能够脱去的基团，在亲核加成时，则往往伴随亲核取代，形成取代产物。若β碳上连有吸电子基团，能稳定反应中生成的碳负离子，则通过直接的加成-消去历程而生成取代产物。炔烃的亲核加成炔烃中三键碳原子间虽然电子云密度比双键碳原子间要大，但炔烃发生亲电加成一般没有烯烃活泼，而且炔烃较容易发生亲核加成。原因有三：1）三键碳原子为SP杂化，S成分多，三键中两碳原子间的距离比碳-碳双键的小，故三键中外层电子与原子核结合紧密；2）在炔烃中σ电子对π电子的屏蔽作用没有烯烃中的大，这两个因素都导致炔烃的π电子受到原子核的束缚力比烯烃的大；3）亲电试剂加到碳-碳三键上所形成的乙烯基碳正离子比烯烃亲电加成形成的烷基碳正离子更不稳定。当炔烃碳-碳三键上连有吸电子基团时则更容易发生亲核加成。在炔烃的亲核加成中，醇、氢氰酸、酚、羧酸为常用的亲核试剂，当醇类、羧酸与炔烃加成时，碱是良好的催化剂。Michael反应亲核性的碳负离子（或烯醇负离子）与亲电性的共轭体系进行的共轭加成反应。Y代表-CHO、-COR、-COOR、-CN、-NO2、-CONH2、-SO2R等吸电子基团，ZCH2Z表示含活泼氢的化合物，如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰基乙酸酯，以及醛、酮、腈、硝基化合物等。Michael反应中，常用的催化剂有：胺、醇钠、三苯基钠等；常用苯、醇、二氧六环等作溶剂。常见的Michael反应分为以下三类：1）接受体为α，β-不饱和酯2）接受体为α，β-不饱和醛酮3）接受体为α，β-不饱和腈Michael反应机理：首先是含活泼氢的化合物被碱夺去一个质子，生成碳负离子（或烯醇负离子），碳负离子作为亲核试剂进攻α，β-不饱和羰基化合物等亲电的共轭体系。这里有两条反应途径：（α）碳负离子进攻羰基碳原子，生成一定域的氧负离子；（β）碳负离子进攻β-碳原子，生成一更稳定的离域的烯醇负离子，故这一反应途径是主要的，据此决定了共轭加成占主导地位。

β-C加成较稳定生成的负离子质子化而完成反应。Michael反应中，反应物的结构直接影响到反应速度，当给予体（含活泼氢化合物）的活泼亚甲基上连有给电子的烷基时，加成的速度降低，加成产物的收率减少；接受体的α位或β位连有烷基或苯基时，由于给电子效应及空间效应的影响，也降低了加成速度，减少加成产物的收率。Michael反应是可逆的，碱过强，可能引起反应的逆转或进一步产生其它的副反应，所以应尽可能采用比较温和的反应条件。采用较低的反应温度、缩短反应时间以及使用碱性较弱的六氢吡啶就是这一目的。Michael反应中，可以采用一些特殊的催化剂来促进反应，提高产率。在β-二羰基化合物参加的Michael反应中，用二酰基镍代替强碱做催化剂，不仅使产率大大提高，还可以防止异构化、分子重排、双加成、聚合及酯交换等副反应。其反应通式可表示为：氟化物如氟化钾、氟化铯附载在三氧化二铝或原硅酸酯上，对Michael反应有良好的催化作用。其它类化合物也可以发生类似Michael反应。醋酐在可见光照射下，用维生素B12催化，可与不饱和羰基化合物及不饱和腈加成，一步得到4-氧代醛、酮、酯及腈等。氨基甲酸的α，β-不饱和取代烷基酯能在分子内发生Michael类型的反应，生成环状的具有立体选择性的化合物。内酯的烯醇盐参加的Michael类型的反应也是非立体专一性的，得到的是某种构型为主的立体选择性产物。有机金属化合物甚至原子簇化合物也能够发生Michael加成型的反应。苯硫基碘化镁与α，β-不饱和化合物及醛、酮发生类似于Michael反应的Joining反应。原子簇化合物与α，β-不饱和羰基化合物或α，