类风湿关节炎88489

类风湿关节炎

(RheumatoidArthritis,RA)北医三院风湿免疫科赵金霞刘湘源内容概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展类风湿关节炎概述

--概念全身性自身免疫病慢性炎性关节病变为特征全身多系统受累类风湿关节炎概述

--发病情况累及所有人种任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3发病率为22-60/10万,患病率0.3%-1.5%(我国0.26%-0.5%)类风湿关节炎在国内的现状现象:误诊误治多误区:“不治之症”结论:可完全缓解诊断正确+治疗规范内容概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展类风湿关节炎的病因及发病机制

——抗原介导,多因素参与

感染

免疫

内分泌环境遗传类风湿关节炎

感染和自身免疫反应是发病和病情迁延的中心环节内分泌、遗传和环境因素使易感性增加类风湿关节炎的病因及发病机制

——遗传因素单卵双生子同患机率27%双卵双生子同患机率13%不同种族类风湿关节炎患者的HLA-DR4检出率增高类风湿关节炎的病因及发病机制

——内分泌因素更年期女性发病率明显高于同龄男性及老年女性患者体内的雄激素及其代谢产物明显降低雌二醇可促进炎性细胞因子(IL-1、IL-6及TNF-α)的产生,而孕酮和睾酮相反妊娠后多数患者的病情明显好转,而分娩后1-3个月常有病情加重类风湿关节炎的病因及发病机制

——感染因素(细菌)最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列类风湿关节炎的病因及发病机制

——感染因素(病毒)EB病毒:含有DRb1*0401中共同序列QKRAA细小病毒:类风湿关节炎滑膜表达该病毒的VP-1序列其它与RA可能有关的病毒:巨细胞病毒,肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、Ⅰ型人T细胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒Q＝谷氨酰胺,K＝赖氨酸,R＝精氨酸,A＝丙氨酸

类风湿关节炎的病因及发病机制

——感染因素

蛋白质来源氨基酸序列

DRβ1*0401DLLEQKRAAVDTYCEBVgp110QNQEQKRAAQRAAG

大肠杆菌LTDSQKRAAYDQYG

布鲁菌

LKDPQKRAAYDRFG

新月柄杆菌

LSDSQKRAAYDRFG

乳酸乳球菌LSDEQKRAAYCQYG

流感嗜血杆菌LGVDQKRAAYDQYGQ＝谷氨酰胺,K＝赖氨酸,R＝精氨酸,A＝丙氨酸

类风湿关节炎的病因及发病机制

——分子模拟假说与类风湿关节炎有关的细菌或病毒的蛋白中含一段共同序列QK/RRAA,而该序列可见于关节软骨内的糖蛋白、Ⅱ型胶原蛋白及A型滑膜细胞表面的HLA-DR4/DR1抗原等当上述细菌或病毒蛋白进入机体后,其QK/RRAA多肽可诱导产生抗体,该抗体既可与外源性抗原形成免疫复合物,又可与自体抗原结合,引起病理性自身免疫反应类风湿的发病机制APC=抗原递呈细胞TCR=T细胞受体M=巨噬细胞PMC=多形单个核细胞HSP＝热休克蛋白PGE＝前列腺素ELT4=白三烯4

携带αβT细胞受体的CD4+T细胞可能是RA的主要驱动细胞αβT细胞受体与DR4/DR1提呈的抗原或超抗原结合,激活T细胞,引起对“静止”自身抗原的免疫反应,产生细胞因子,活化B细胞及引起滑膜的炎性病变类风湿关节炎的病理正常类风湿关节炎滑膜软骨关节囊滑液炎性滑膜血管翳主要细胞类型:

T淋巴细胞巨噬细胞次要浸润细胞:

成纤维细胞

浆细胞

内皮细胞

树突状细胞主要细胞类型:

中性粒细胞KeystoneE,etal.RheumDisClinNorthAm.1998,24:629-639

FoxDA.ArchInternMed.2000,160:437-444类风湿关节炎的病理骨衬里层细胞增生单核细胞浸润软骨血管翳多性性渗出物纤维化单个核细胞正常滑膜仅1-2层滑膜衬里细胞,其中20%-30%为A型滑膜细胞(类巨噬细胞)

类风湿关节炎可增厚达3-7层,以A型滑膜细胞增殖为主,主要分布在里表层类风湿关节炎的病理膝关节镜下:血管化的滑膜绒毛增生绒毛状滑膜增生类风湿关节炎的病理手术所见:滑膜肥厚,关节软骨破坏类风湿关节炎的病理膝关节置换术后标本:关节和软骨明显破坏类风湿关节炎的病理光镜:滑膜衬里层细胞(A,B型滑膜细胞构成)明显增生,衬里层下有炎细胞浸润(主要为淋巴细胞,浆细胞和巨噬细胞)(HE染色)正常滑膜增生滑膜衬里层衬里层下类风湿关节炎的病理高倍镜下:滑膜衬里层细胞增生,衬里层下的炎细胞浸润(HE染色)A型滑膜细胞B型滑膜细胞类风湿关节炎的病理血管翳入侵关节软骨:关节置换术患者的关节表面,显微镜下显示血管翳已代替了软骨(左)或正入侵剩下软骨

(右)(HE染色)内容概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展类风湿关节炎的发病形式及特点起病特点比率(%)形式急性(亚急性)46

慢性54部位小及中关节48

大关节29

大、中、小关节23类型单关节21

少关节44

多关节35 类风湿关节炎的关节受累特点小关节:近端指间,掌指,腕及跖趾关节多关节:多≥5个对称性:早期可单侧受累持续性:≥6周,但因病程而异晨僵:>1小时类风湿关节炎的关节受累统计多关节受累：75％手足小关节:60%大关节:30％大关节和小关节:10％单关节受累:25%膝关节:50%肩、腕、髋、踝或肘关节:50%类风湿关节炎的关节受累的分布环杓关节10%肩锁关节50%颞颌关节30%近端指间和掌指关节90%颈椎40%肩关节60%胸锁关节30%髋关节50%肘关节50%膝关节80%腕关节80%跖趾关节90%踝和距骨下关节80%类风湿关节炎晚期的关节畸形掌指关节的尺侧偏移类风湿关节炎晚期的关节畸形天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸类风湿关节炎晚期的关节畸形手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸类风湿关节炎晚期的关节畸形近端指间关节屈曲畸形类风湿关节炎的关节受累特点

骨质疏松囊性变侵蚀性改变关节融合早期晚期类风湿关节炎的关节受累特点早期:掌指关节囊性变类风湿关节炎的关节受累特点晚期:关节破坏、固定、半脱位和脱位等类风湿关节炎的关节受累特点晚期(肘关节):软组织肿胀,关节破坏,间隙变窄,骨增生类风湿关节炎的关节周围特点Baker囊肿(腘窝囊肿):内有粘稠液体,可破裂进入小腿类风湿关节炎的关节周围特点腱鞘囊肿:常在关节伸侧,内有粘稠液体,注射激素有效类风湿关节炎的关节外表现全身表现:发热、乏力、体重下降等皮下结节血管炎:皮疹、皮肤溃疡、巩膜炎等脏器受累:贫血,心脏,脾,肺,神经系统,淋巴结肿大类风湿关节炎的关节外表现

--类风湿结节(皮下)国内发生率为5%～15%,而西方患者可达30%～40%(最多见的关节外表现)多发于尺骨鹰嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性结节,多紧贴骨面,

不易活动,一般不痛或触痛类风湿关节炎的关节外表现

--类风湿结节(其他部位)可发生在内脏血管,尤其在摩擦多的部位，如胸膜(右图)、心包表面(左下图)、甚至心内膜(可引起心脏症状及体征)胸膜和心包膜的结节多无任何表现胸膜类风湿关节炎的关节外表现

--类风湿结节还偶见于中枢神经系统(右下图)、巩膜、心和肺类风湿关节炎的关节外表现

--类风湿结节病理中心部为纤维蛋白样坏死外周栅栏样排列的上皮细胞及成纤维细胞最外层为淋巴和浆细胞及纤维肉芽组织类风湿关节炎的关节外表现

--血管炎重症表现,多与HLA-DR4有关多见于类风湿因子(+),伴淋巴结病及骨质破坏明显者以中小动脉的血管外膜病变为主类风湿关节炎的关节外表现

--血管炎表现依受累血管大小及部位不同而多样较大血管可致指(趾)坏疽,梗塞,溃疡及内脏损害小血管可致紫癜,网状青斑,瘀斑及毛细血管扩张等类风湿关节炎的关节外表现

--胸膜肺表现多见于类风湿因子阳性或伴皮下结节的重症男性患者尘肺(Caplan综合征)、非尘肺性肺内结节渗出性胸膜炎间质性肺炎肺动脉高压等

类风湿关节炎的关节外表现

--间质性肺炎病理类型可为弥漫性肺泡损伤、非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、闭塞性机化性细支气管炎和慢性淋巴细胞性间质性肺炎类风湿关节炎的关节外表现

--心脏受累心包炎(右下图)最常见多见于有类风湿结节,血管炎,类风湿因子阳性及病情活动者为非特异性炎性病变极少发生心包填塞及缩窄性心包炎类风湿关节炎的关节外表现

--心脏受累非特异性心瓣膜炎:以主动脉瓣受累常见,表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化心肌炎10%极少发生冠脉炎可导致不完全或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐类风湿关节炎的关节外表现

--贫血在国内最多见,发生率16%-62％程度与病情活动有关多为慢性病性贫血,多不严重(正细胞正色素)缺铁性贫血约占25％,与铁代谢障碍有关类风湿关节炎的关节外表现

--眼部病变主要包括浅层巩膜炎(图A)、巩膜软化(图B)角膜炎及继发性眼干燥症AB类风湿关节炎的关节外表现

--眼部病变坏死性巩膜炎导致巩膜极端变薄,导致下层的虹膜突出类风湿关节炎的关节外表现

--神经系统病变多因免疫复合物和补体等引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘常见神经病损感觉型周围神经病混合型周围神经病(感觉和运动性神经损害,后者顽固)多发性单神经炎(多见于腓总,胫,尺及桡神经等)颈脊髓神经病嵌压性周围神经病类风湿关节炎的关节外表现

--神经系统病变嵌压性周围神经病:右手出现腕管综合征(正中神经在腕管中受压,引起以手指麻痛乏力为主的证候群),鱼际肌萎缩类风湿关节炎的关节外表现

--肾脏损害与血管炎有关的原发性肾损害:较少发生与药物等有关的继发性肾损害:常见鉴别较难类风湿关节炎的关节外表现

--肾脏损害类型膜性及系膜性肾小球肾炎间质性肾炎:非甾类抗炎药及慢作用抗风湿药如青霉胺和金制剂等最常引起局灶性肾小球硬化增殖性肾炎IgA肾病淀粉样变性:发生率5%-15%,淀粉样物沉积于肾小球基底膜、肾间质及肾小管,表现为持续蛋白尿,肾活检见淀粉样蛋白沉积,及抗淀粉蛋白P抗体阳性类风湿关节炎的关节外表现

--淋巴结病发生率30%,男性多见多伴活动性关节病变及类风湿因子阳性和血沉增快表浅及深部淋巴结均可受累,表浅处多为对称普遍增大病理特点:淋巴滤泡(生发中心)散在均匀性增生易导致误诊的RA的临床表现发热类风湿结节肺间质纤维化胸膜炎皮肤血管炎神经系统病变内科外科类风湿关节炎的化验检查1、自身抗体抗核周因子,抗角蛋白抗体,CCP抗体,RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验

血沉,IgG,IgA,IgM,循环免疫复合物,蛋白电泳3、常规检查

血常规,尿常规,肝/肾功能4、遗传标记

HLA-DR4/DR1类风湿关节炎的传统化验

类风湿因子

50-70

血沉92

抗链“O”75C反应蛋白78

项目阳性率(%)

RA的特异性抗体名称敏感性(%)特异性(%)类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体50--70

25-45373348-9260-70507089

99.678-9787-9570-909870-9092内容概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展1987年修订的类风湿关节炎分类标准1.晨僵:

至少1h(≥6周)2.多关节炎:

14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周)3.手关节炎:

腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(≥6周)4.对称性关节炎:(≥6周)5.皮下结节6.X线:

手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:阳性(该滴度在正常人的阳性率<5%)*具备4条或4条以上,敏感性94%,特异性89%2010ACR/EULARRA分类流程图关节肿胀≥1个类风湿关节炎应用RA分类标准目前不能分类为RA常规X线检查有典型RA侵蚀可用其他病解释目前不能分类为RA否是否否是是2010ACR/EULARRA分类标准0分1分2分3分5分关节受累1个中/大关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个(至少1个小关节)血清学RF/抗CCP均阴性RF/抗CCP至少有1个阳性,滴度≤3倍正常高值RF/抗CCP至少有一个阳性,滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常综合评分6分或以上者分类为RA类风湿关节炎的诊断临床表现为主关节炎特点:腕,近端指间,掌指关节,肘,颞颌全身表现:晨僵,皮下结节不典型及特殊类型:早期、单关节、不对称辅助检查为辅自身抗体阳性免疫球蛋白升高遗传标记:DR4/DR1影像学正确运用诊断标准类风湿关节炎的鉴别诊断

--与骨关节炎的鉴别

类风湿关节炎骨关节炎发病年龄20-40岁老年易患因素DR4/DR1创伤,肥胖晨僵＞1h短暂受累关节小关节,对称性负重关节(膝,髋)

近端指间,掌指,跖趾远端指间体征软组织肿胀,皮下结节软组织肿胀轻无皮下结节全身症状有无X-ray关节面破坏,间隙变窄骨赘,软骨下硬化化验类风湿因子(+)类风湿因子(-)

免疫复合物和γ-球蛋白增高正常类风湿关节炎的鉴别诊断

--与骨关节炎的鉴别类风湿关节炎尺侧偏移半脱位梭形肿胀纽孔花样及天鹅颈样畸型骨性关节炎方形手蛇形手Herberden结节Bouchard结节类风湿关节炎的鉴别诊断

--与骨关节炎的鉴别骨关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎鉴别诊断总结鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累小关节对称性晨僵时间骶髂关节炎

X线对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病类风湿因子HLA-B27青中年1:3慢100%对称长——可有30%可见有关+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非对称有100%对称30%10%—有关—+++<409:1急≌90%非对称—<70%不对称30%10%常见有关—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少见不常见可能±+青中年1:1不定≌95%非对称可有<20%不对称偶尔少见100%无关—+青中年1:1慢≈70%非对称—<20%对称偶尔少见不常见有关—+内容概况病因及发病机制病理临床特点及实验室检查诊断及鉴别诊断治疗及治疗进展类风湿关节炎的病程发展示意图严重性

(随机单位)0病程(年)51015202530炎症残疾放射线KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.

1.

DMARDs

2.免疫抑制剂

3.激素

4.免疫净化

5.生物制剂<1980s>1980sNSAIDs无效时用

多不用不规范滥用,忽视

DMARDs

无早期,联合(MTX、SSZ、HCQ)早期选用,个体化小剂量,掌握适应证严格掌握适应证,强调并用DMARDsEtanercept,Infliximab等类风湿关节炎治疗策略的转变

—P.Brooks类风湿关节炎的治疗原则功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待对患者的宣教病情特点:慢性破坏性关节炎功能锻炼:强调关节功能锻炼门诊随诊:血尿常规及肝肾功能复查药物使用:一线及二线药的特点治疗类风湿关节炎的一线药物

--非甾体抗炎药(NSAIDS)常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬),莫比可,尼美舒利选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etocoxib)慢作用抗风湿药(二线药)的特点起效缓慢作用持久可阻止滑膜病变进展A型滑膜细胞更新半衰期3～6个月,与改变病情药起效时间一致,因此推测是抑制产生新的A型滑膜细胞,并随原有A型滑膜细胞寿命终结而逐渐发挥疗效治疗RA的慢作用抗风湿药药物 起效(月)

剂量给药途径

不良反应柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃肠不耐受,偶骨髓抑制口服来氟米特1-3

10-20mgQd腹泻,瘙痒,转氨酶升高,脱发,皮疹口服

羟氯喹2-40.2gBid头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变口服肌注静注

治疗RA的慢作用抗风湿药金诺芬4-63mgQd-Bid,腹泻常见口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服药物起效(月)剂量给药途径

不良反应目前用于治疗RA的生物制剂分类药理作用代表药物抗TNF-а制剂拮抗TNF-а阿达木单抗英夫利西单抗依那西普益赛普IL-1受体拮抗剂拮抗IL-1阿那白滞素IL-6受体拮抗剂拮抗IL-6托珠单抗类风湿关节炎的治疗原则功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待慢作用抗风湿药应用时机晚期发病窗口期致残或死亡早期4-12个月出现MRI/X线证据类风湿关节炎的治疗原则功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待A&R2002,46:328RA诊治指南(ACR)初始联合治疗上台阶联合治疗MTX+SSZMTX+HCQMTX+SSZ+HCQMTX+LEFMTX+IFXMTX+etanerceptCyclosporine+HCQCyclosporine+MTXMTX+SSZMTX+HCQMTX+SSZ+HCQ2002年2012年MTX+HCQMTX+SSZMTX+LefSSZ+HCQSSZ+HCQ+MTXArthritisCare&Research2012,64:625-639类风湿关节炎联合治疗的研究作者研究设计用药方式疗效评价资料来源Puolakka等Boers等Marchesoi等CarmichaelGerards等随机多中心随机多中心随机单盲随机随机多中心双盲SSZ/MTX/HCQ(两联)＋PredvsSSZ/MTX/HCQ(单用)+强的松SSZ＋MTX＋PredvsSSZMTX+CsAvsMTXMTX+HCQvs

MTXCsA＋MTXvsMTX两联>单用三联>单用两联>单用两联>单用两联>单用A&R,2004，50：55Lancet,1997,350:809Reumatol,2003,42:1545JRheumatol,2002,29:2077AnnRheumDis,2003,62:291

类风湿关节炎的联合治疗MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物是RA联合治疗方案中的“锚”治疗药RA联合方案中必有MTX,如MTX+SASP,MTX+SASP+HCQ,MTX+LEF,MTX+CSA,MTX+生物制剂等类风湿关节炎的联合治疗北美最常用的两联用药:MTX+HCQ欧洲最常用的两联用药:MTX+SASP欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SASP我们常用的联合方案:MTX+LEF,MTX+HCQ，LEF+MTX+HCQMTX+生物制剂类风湿关节炎的治疗原则功能活动与患者的教育早期治疗联合治疗个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待个体化方案

-－RA治疗的关键临床特点(多关节,血管炎)实验室化验(抗体谱,HLA-DR)用药史经济状况依从性疗效好,不良反应少,依从性好类风湿关节炎的糖皮质激素

应用误区滥用不用激素在RA