脓毒症与抗生素应用刘春峰教授抗感染课堂

1脓毒症与抗生素应用中国医科大学盛京医院PICU刘春峰主要内容目前对脓毒症的认识新的脓毒症定义及诊断抗生素的作用及合理应用脓毒症的认识-重症感染的认识

正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500”病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系感染病原微生物及产物、机体的有害物质(PAMPs，DAMPs)机体细胞反应氧化酶血小板激活激肽补体凝血病/DIC血管/器官损害多脏器衰竭死亡内皮损害内皮损害凝血系统激活细胞因子TNF,IL-1,IL-6

脓毒症病理生理免疫麻痹（CARS)继发感染、死亡植物神经过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂

脓毒症的2个要素脓毒症病原机体反应经典：病原微生物主导病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用脓毒症的认识-病原作用病原毒力粘附在机体上皮细胞机制粘附后侵入组织机制克服机体免疫入侵机制对机体免疫功能的破坏各种毒素举例难辨梭状芽孢杆菌毒力基因的变异导致北美严重病例明显增多CA-MRSA基因突变毒力增强，耐药不同病原的病死率表皮葡萄球菌

15%金黄色葡萄球菌20-30%肠球菌30%念珠菌40%绿脓杆菌50-70%鲍曼不动杆菌50-70%

脓毒症病理学的进展

脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害TimeAntiinflammatory(endogenous)CARSSIRS脓毒症进程中的2个方面-炎症和抗炎RECOVERYOrganInjuryInsultvanderPollT,vanDeventerSJH.InfectDisClinNAm原来脓毒症的诊断是感染基础上符合SIRS标准2条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，SIRS作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都是脓毒症的标志感染引起的损害包括：细菌、毒素、代谢产物的直接损害炎症反应损害（多系统多通路多层面）超敏反应？？？决定预后的因素：病原的毒力和载量机体的免疫状态和反应性治疗干预的合理性脓毒症定义诊断问题原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开目前使用的符合SIRS两条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应。SIRS标准不能完全反应失调的危及生命的宿主反应。许多住院病人符合SIRS标准，包括那些没有感染或不良预后的病人（区分效力差），更不适合门急诊病人澳大利亚及新西兰的调查表明，1/8的入住ICU的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到SIRS2条以上标准（同时效度差），尽管这些病人住院时间明显延长并有一定病死率。6122符合SIRS,81.6%急诊处理，不需静脉输液，72h内无再就诊，24h内住ICU仅23例，126（2.06%）住ICU,SIRS指标与30天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低23.2%，其中体温和矫正心率关系更大。109663病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合SIRS2条以上，12.1%不符合新的定义更新欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThirdInternationalConsensusDefinitionsforSepsisandSepticShock(Sepsis-3).JAMA.2016;315(8):801-810.脓毒症新的定义及诊断标准脓毒症的新定义脓毒症定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性，也强调了及时诊断的必要性脓毒症：感染+SOFA≥2

脓毒性休克的定义及诊断标准脓毒性休克定义

脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率。2001年专家共识将脓毒性休克定义为“急性循环功能衰竭状态”。本次共识从更广阔的视角鉴别脓毒性休克与单纯的心血管功能障碍，并认识到细胞异常的重要性。专家组成员一致认为，与单纯的脓毒症相比，脓毒性休克病情更为严重，死亡风险更高。

确定脓毒性休克的标准通过Delphi共识过程及实际病人的测试，最终确定了3个变量：低血压、血乳酸升高及持续血管升压药。低血压及高乳酸合起来应用更能反应细胞损害及心血管功能障碍，被大多数专家接受（72.2%）

附：新的名词和定义

脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍器官功能障碍可由感染引起的SOFA评分急性改变≥2分来确定，在不知是否有感染前的器官障碍的情况下，基础SOFA评分设定为0脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准临床病死率超过40%快速SOFA在脓毒症筛查意义qSOFA:意识；低血压；呼吸增快qSOFA意识低血压呼吸增快治疗策略早期明确诊断早期合理使用抗生素和病状清除早期发现识别重症（低灌注、休克、MODS)早期干预和脏器功能支持病情发展到不可逆期则病死率极高（细胞性缺氧、线立体严重功能障碍或坏死、凋亡）降低病死率重症脓毒症的治疗指南≤严重感染与感染性休克治疗指南≥及Pediatricconsideration-Survivingsepsiscampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.IntensiveCareMed,2004,30:536–555.

Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008,36:296-327.DellingerRP，LevyMM，RhodesA，etal.SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock,2012.IntensiveCareMed.DOI10.1007/s00134-012-2769-8KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin2000;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright©2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications™(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗菌素在脓毒症治疗中的作用预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染(severesepsis)死亡(death)适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎症/凝血系统(sepsis)不适当抗菌素治疗：抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官）治疗时机过晚疗程不够IbrahimChest2000挽救生命在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*抗生素在脓毒症治疗中地位重症脓毒症治疗中，抗生素不是万能的但没有恰当的抗生素治疗是万万不能的国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用恰当抗生素：病原评估（感染部位、年龄）最重要、危重度、PK/PD、耐药问题、副作用限制等抗生素治疗应考虑的因素病原学判断和评估流行病学资料

流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况感染部位、年龄、社区或医院感染对病原判断有帮助

抗生素使用前的培养及病原查找很重要（包括涂片检菌等）抗生素治疗应考虑的因素病情的判断病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重要原则上病情允许不要广谱联合，初始治疗通常不考虑耐药问题重症危及生命可广谱联合，考虑耐药问题（如休克），但明确后应降阶梯宿主的免疫状态宿主如果是免疫妥协病人，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期免疫抑制剂如激素等，化疗病人、器官移植、肿瘤病人等，合并感染常容易机会菌感染，而且感染进展迅速，这样的病人一旦感染常难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖及重拳出击及联合治疗抗生素治疗应考虑的因素单药治疗与联合治疗最好应用单药解决问题联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，比如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常常将β内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循证医学证据的支持重症感染时，β内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是考虑到覆盖不同病原治疗某些泛耐药细菌(如铜绿假单胞菌、不动杆菌类)时也采用联合用药抗生素治疗应考虑的因素药物剂量和用药间隔

根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物，比如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依赖性抗生素，要求一天多次用药方能取得理想的疗效，而将一天的药量在较短时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性为提高T>MIC的时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静脉点滴时间拉长，如每次延长到3-4小时，可以在一定程度上提高疗效此外随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至细菌对MIC值的增加，使原来常规剂量下的疗效受到影响，病死率增加，值得关注，如MRSA对万古霉素的MIC<1ug/ml疗效好于<2ug/ml，提醒我们在MIC提高的情况下（尽管是敏感的），要么提高剂量，要么考虑换MIC值低的药，对重症复杂感染这点尤其要注意抗生素治疗应考虑的因素组织渗透性抗菌药物应能到达靶部位，如治疗肺炎时要求肺组织抗生素浓度高，治疗脑炎时应能透过血脑屏障等。选择药物时，要结合感染部位选择能达到靶器官的药物

用药时机强调早期应用，尤其重症患儿要求在诊断后

1h内给药，延迟给药会加重病情，增加病死率。有证据表明抗生素应用每延迟

1h，病死率增加

7.6％抗生素治疗应考虑的因素不良反应由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能的不良反应，比如氯霉素可能产生灰婴综合征及骨髓的抑制，一般情况下应避免应用；氨基糖苷类抗生素易产生耳毒、肾毒等不良反应，年幼儿应慎用。原则上已经存在肝肾损害，如果能够避免则应尽量避免可能有肝肾损害的药物抗生素治疗应考虑的因素抗生素耐药的影响在选择抗生素时，抗生素用药史是重要的参考信息。无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题，这已经成为脓毒症治疗成败的关键环节铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌常常是耐药率高、治疗最容易失败的病原，有时需要联合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎链球菌耐药率也有上升的趋势，需加以注意。如肺炎链球菌对大环内酯类耐药性我国达到接近100%，单用大环内酯类治疗肺炎链球菌感染有很高的治疗失败率，尤其是2岁以下的婴幼儿。细菌耐药是治疗失败的重要因素

抗生素的双刃剑效应肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（β内酰胺类及大环内酯类）ESBLs-超广谱β内酰胺酶金属酶(碳氢霉烯酶)MDR-多重耐药不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（MRSA)“坏孩子”愈来越坏，“好孩子”变成坏孩子（定植变为条件致病）细菌呈现普遍耐药KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）。不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？0510152025303540

%VAP不适当治疗的比例肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌不动杆菌属其它金黄色葡萄球菌G-菌抗生素敏感率＞90%/非常好

60%－90%/尚可＜60%/较差

敏感率/抗菌活性王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845常见细菌敏感率（%）美罗培南亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌97.597.083.387.9肺炎克雷伯菌86.486.476.981.9奇异变形杆菌98.681.498.6100阴沟肠杆菌97.496.988.084.8弗劳地柠檬酸杆菌96.195.187.387.3黏质沙雷菌90.088.690.091.4摩根摩根菌10020.010097.8铜绿假单胞菌69.367.776.674.6洋葱伯克霍尔德菌91.1－－－鲍曼不动杆菌28.229.229.728.7大肠埃希菌对15种抗菌药物的药敏情况抗菌药物大肠埃希菌（n=198）R(%)S(%)MIC50MIC90MIC范围(mg/L)（mg/L）（mg/L）美罗培南2.597.50.0120.0320.016～32亚胺培南3970.1250.250.016～64厄他培南3.593.90.0120.250.016～64头孢吡肟22.751.52640.016～512头孢曲松66.233.832>2560.016～512头孢他啶27.863.621280.032～512头孢噻肟65.733.816>2560.016～512头孢哌酮/舒巴坦6.183.34320.064～512哌拉西林/他唑巴坦8.687.92640.032～512头孢西丁18.770.241280.5～512环丙沙星61.637.9161280.016～128左氧氟沙星57.139.48320.016～128阿米卡星5.694.4240.5～512米诺环素14.175.82160.25～64多粘菌素B2.595.50.1250.250.016～64王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对大肠埃希菌，美罗培南的MIC90比亚胺培南低8倍，抗菌活性更强中国15家教学医院肺炎克雷伯菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845美罗培南对肺炎克雷伯菌持续保持高敏感性中国ESBL的发生率变迁*数据来源CARES/CMSS（2003-2014）历年数据全部肠杆菌科细菌（964株）对美罗培南及亚胺培南的MIC分布情况王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845对肠杆菌科细菌,美罗培南的MIC更低，抗菌活性更优碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌

CRE（48株）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院铜绿假单胞菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物铜绿假单胞菌（n=201）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南21.469.21160.032～64亚胺培南28.967.72160.032～64头孢吡肟1080.62160.016～512头孢他啶16.976.12640.016～512头孢哌酮/舒巴坦15.476.64640.064～512哌拉西林/他唑巴坦18.474.641280.016～512环丙沙星14.982.10.2580.016～64左氧氟沙星15.979.60.580.016～64阿米卡星692280.064～512米诺环素91416640.125～256多粘菌素B099.50.510.125～4王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845中国15家教学医院鲍曼不动杆菌敏感性十年变迁（CMSS）王辉等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845鲍曼不动杆菌对11种抗菌药物的药敏情况抗菌药物鲍曼不动杆菌（n=209）R（%）S（%）MIC50MIC90MIC范围（mg/L）（mg/L）（mg/L）美罗培南70.828.232640.016～64亚胺培南70.329.232640.064～64头孢吡肟71.326.8642560.125～512头孢他啶71.826.8128>2561～512‑头孢哌酮/舒巴坦57.429.764640.5～256哌拉西林/他唑巴