阿帕替尼学习-

胃癌新篇章阿帕替尼艾中国坦未来目录VEGF与胃癌阿帕替尼简介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的进展这张图摘自Folkman教授在新英格兰发表的原文。Folkman教授通过一系列的实验研究证实了肿瘤生长大于2mm以上，它的生长，一般的血供、周围营养分泌已经不能支持它的无限生长，它需要分泌非常多的促血管生成因子，那么这些促血管生成因子中最重要的就是VEGF，这些VEGF作用于肿瘤周围的一些微血管或小血管的内皮细胞，促进这些内皮细胞首先芽生，然后管腔形成，最后形成成千上万的微血管包绕肿瘤，来提供肿瘤一个不断生长的养分。肿瘤生长与新生血管生成息息相关1971年，Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。我们知道促血管生成，主要是分泌VEGF，之所以分泌VEGF，是因为VEGFR是目前我们所知的最重要的血管生成通路。VEGFR分为VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，其中最重要的是VEGFR2，VEGFR2是管血管内皮细胞的增殖、存活和整体的分泌；VEGFR1是管内皮祖细胞的募集，在血管生成的早期起作用；VEGFR3主要与淋巴血管的生成相关。在VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中，在血管生成里面，最重要的是VEGFR2这条信号通路。VEGFR通路是最重要的血管生成通路VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2

在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。刚刚讲完了血管内皮生长因子与肿瘤的关系，那血管内皮因子与胃癌患者的关系呢？近些年研究表明，VEGFR-2在胃癌患者体内高表达。左边这幅图是胃癌组织的石蜡切片，中间深紫色部分就是VEGFR-2高表达的部分。右边这个图，横坐标表示的是时间，纵坐标表示的是患者的生存率，我们可以看出VEGFR-2阳性表达的患者随着时间的推移生存曲线是出现断崖式的下降的；而VEGFR-2阴性表达的患者随着时间的推移曲线是呈缓慢下降的趋势。胃癌组织中VEGFR-2高表达且与患者生存密切相关VEGFR-2在胃癌中广泛表达1VEGFR-2表达与患者生存期密切相关2血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率（OS）的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高目录VEGF与胃癌阿帕替尼简介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的进展药物简介-通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成用法用量：推荐剂量为850mg/日，每日一次口服；连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。适应症：适用于接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌患者甲磺酸阿帕替尼化学结构式药物作用机制C:\Documents

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帕替尼作用机制.mp4通过这个表，我们可以做一个横向的对比，与索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼相比，阿帕替尼对VEGFR-2作用的IC50为2nM。阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性作用靶点IC50

（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----IC50

抑制某生物过程，功能或其中组成物50%是所需的药物或抑制剂的浓度目录VEGF与胃癌阿帕替尼简介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的进展阿帕替尼由李进、秦叔逵教授的牵头下，在全国38家临床试验中心展开三期临床试验，主要研究终点是总生存期OS，次要研究终点是无进展生存期PFS、ORR等。以下是阿帕替尼三期临床试验数据的分享。治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)R阿帕替尼850mg

qd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92）疾病进展或随访符合终止标准至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性在有效性方面，主要研究终点OS。从FAS集中我们可以看出，红色曲线是用阿帕替尼的患者他的mOS为6.5个月，教对照组延长了1.8个月。在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间主要研究终点OS。从PPS集中我们可以看出，红色曲线是用阿帕替尼的患者他的mOS为7.6个月，教对照组延长了2.6个月。在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间次要研究终点PFS。从FAS集中我们可以看出，红色曲线是用阿帕替尼的患者他的mPFS为2.6个月，教对照组延长了0.8个月，死亡风险下降约55%在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间从PPS集中我们可以看出，用阿帕替尼的患者他的mPFS为2.8个月，教对照组延长了0.9个月，死亡风险下降约55%在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间阿帕替尼除了在全国38家研究中心做了临床外，还在中心研究者评价委员会和独立影像学委员会做了研究，结果表明艾坦组肿瘤疾病控制率显著高于对照组。CR：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短轴值必须<10mmPR:以基线直径的总和为参照，所有目标病灶直径的总和至少减小30%PD:以所研究（目标病灶直径）的总和最小值为参照（包括最小值等于基线值的情况），所有目标病灶直径的总和至少增加

20%，另外，直径总和增加的绝对值还必须大于5mm（注：出现新的病灶也可认为是恶化）SD：以所研究（目标病灶直径）的总和最小值为参照，即达不到缓减标准、也达不到恶化标准者阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择。二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%。目录1、VEGF与胃癌2、阿帕替尼简介3、阿帕替尼有效性4、阿帕替尼安全性5、阿帕替尼的进展在不良反应当中存在差异的是蛋白尿、高血压、手足综合征。秦叔逵教授在ASCO做汇报时强调，阿帕替尼的不良反应是可预测、可控制、可耐受、可逆转的1-4级不良事件发生率手足综合征在临床上较易处理3/4级不良事件发生率在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件出血发生率略低于对照组，无显著差异阿帕替尼胃癌Ⅲ期临床研究受到国际认可√

入选2014

ASCO口头报告√

入选2014

Best

of

ASCO阿帕替尼肺癌、肝癌二期都已完成发表，肝癌三期整理数据准备发表阿帕替尼的进展Ⅱ期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2009.05~2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01~2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08~2013.08开展的Ⅱ期临床研究目录治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验二线治疗失败的晚R肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1BSC+阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析主要终点指标：PFS次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法主要入选标准无法手术和肝动脉介入治疗未经过分子靶向治疗和系统化疗Child-pugh肝功能评级：A级；BCLC分期：B或C期ECOG评分0-2主要研究终点:次要研究终点:至疾病进展时间（Time

to

Progression，TTP)总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性(N=121)(N=70)(N=51)阿帕替尼850

mg,P.O.,Q.D.安慰剂50

mg,P.O.,Q.D.治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05组别第二周期第三周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表1

两组的mTTP、mOS表2

第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的III期的临床研究研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要研究终点:总生存期（OS）主要研究终点:次要研究终点:至疾病进展时间（Time

to

Progression，TTP)总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性(N=360)(N=240)阿帕替尼850

mg,P.O.,

Q.D.安慰剂50

mg,P.O.,Q.D.(N=120)主要入选标准年龄≥18；经病理学确诊的HCC；系统化疗或索拉非尼靶向

治疗失败或不可耐受；

Child-Pugh肝功评级：A

级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：B-C期；ECOG评分0-1。80%死亡事件进行统计分析阿帕替尼总结对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高有效剂量下耐受性良好Apa研究对胃癌的治疗有重大意义全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案不良反应处理方法高血压处理预防与监测：密切监测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。高血压处理：1，2级积极采用降压治疗，监测血压，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼蛋白尿处理预防与监测：密切监测尿蛋白；除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处理：出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益；24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；1，2级继续服用阿帕替尼；3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼；4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼。手足综合症处理预防与监测：减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX2抑制剂或可减轻手足综合征手足综合症处理：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼腹泻的处理预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻