病理生理学：第九章 应激

(Stress)

第九章应激Introduction

第一节概述机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身性反应。称为stress

或应激反应(stressresponse)

1.非特异性（nonspecificnature）

2.反应模式大致相同

一、应激的概念(Conceptofstress)二、应激原(Stressor)

外环境因素

(externalfactors)

内环境因素

(internalfactors

)

心理社会环境因素

(psycho-socialfactors)（一）概念能引起应激反应的各种内外环境因素。

（二）种类

三、应激的分类(classify)（一）按对机体影响的性质及程度1.生理性应激（physiologicalstress)

(1)stressor---强度弱、时间短。

(2)防御适应反应（Warm-upexercise）

2.病理性应激(pathologicalstress)(1)stressor---强度大、时间长。

(2)非特异性损伤（二）按应激原的性质1.躯体应激（physicalstress）2.心理应激（psychologicalstress）

（1）良性应激

eustress

（2）劣性应激distress（三）按应激原作用时间1.急性应激(acutestress)2.慢性应激(chronicstress)

应激的生物学意义：

抗损伤（fightorflight)应激的不利影响：

诱发加重躯体及精神疾患20世纪20年代

Cannon动物应激--交感神经兴奋—

维持内环境稳定（emergencereaction）20世纪30---40年代

Selye交感神经+垂体-肾上腺皮质变化为主,提出GAS20世纪60-70年代

JohnMason强调心理作用放免技术激素、受体水平20世纪80年代

基因工程动物应用细胞、亚细胞及分子水平

四、应激研究的简史（Researchhistory）WalterCannon（1871-1945）EmergencereactionHansSelye（1907-1982）

Stress

全身适应综合征(Generaladaptationsyndrome)

Selye于1946年提出

定义应激原持续作用于机体，产生一个动态的连续过程并最终导致内环境紊乱和疾病。

分期

警觉期

(thealarmstage)

抵抗期

(theresistancestage)

衰竭期

(theexhaustionstage)

(一)

警觉期

(Thealarmstage)

保护防御机制的快速动员期有利于机体增强抵抗或回避损伤的能力交感-肾上腺髓质系统兴奋为主；肾上腺皮质激素↑(二)

抵抗期

(Theresistancestage)警觉反应逐步消退出现以肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应适应、抵抗能力增强对其他应激原的非特异抵抗力↓

(三)

衰竭期

(Theexhaustionstage)能量储备及防御机制耗竭肾上腺皮质激素持续↑，受体的数量和亲和力↓内环境明显失衡出现应激相关的疾病(Mechanismofstressresponse)

第二节应激反应的机制交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统应激原急性期反应热休克蛋白神经-内分泌反应细胞体液反应功能代谢变化一、应激的神经内分泌反应

(Neuroendocrine

responsesinstress)交感-肾上腺髓质系统

下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统

其他神经内分泌反应(一)交感-肾上腺髓质系统(Sympathetic-adrenalmedullasystem)1.基本组成单元

脑干去甲肾上腺素能神经元（蓝斑）交感-肾上腺髓质系统2.应激时的基本效应

（1）中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑、愤怒（2）外周效应：CA脑桥篮斑肾上腺髓质CA下丘脑肾上腺皮质垂体GCACTHCRH大脑皮层边缘系统社会心理应激躯体应激外周感受器NE血浆儿茶酚胺3.与HPA的联系脑桥去甲肾上腺素能神经元下丘脑PVN神经元NECRHHPA4.防御代偿意义:

促进多种激素的分泌：促进ACTH、GH、EPO、Renin

增加肺通气：支气管扩张→供氧量

兴奋心血管、增强心功能：

组织供血；保证心、脑、骨骼肌的供血

影响代谢：糖原、脂肪分解→能量供应5.对机体的不利影响:心肌耗氧量

应激性心功能异常外周血管持续收缩应激性高血压；组织缺血血小板数目

粘附聚集

诱发DIC分解代谢能量过度消耗自由基损伤生物膜(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA)1.基本组成单元下丘脑的室旁核（PVN）腺垂体肾上腺皮质室旁核及其他内分泌细胞应激原CRHACTH糖皮质激素(GC)2.应激时的基本效应（1）中枢效应：抑郁、焦虑及厌食CRH的功能：①调控情绪行为反应和学习记忆；②刺激ACTH分泌；③促进内啡肽释放；促进篮斑去甲神经元活性。（2）外周效应：

GC分泌增多

3.防御代偿意义:提高抵抗力

允许作用（permissiveaction）儿茶酚胺儿茶酚胺胰高血糖素脂肪动员心血管反应糖皮质激素

稳定细胞膜及溶酶体膜

抑制炎性介质、细胞因子的生成与释放

促进蛋白质的分解及糖异生补充肝糖原储备，维持血糖水平4.糖皮质激素增多的不利影响:免疫功能受抑：免疫力下降，易感染甲状腺轴、性腺轴受抑：性功能减退，

儿童生长发育迟缓代谢改变：血脂、血糖升高，InsulinResistance(三)

其他内分泌反应(Otherendocrineresponses)

胰高血糖素和胰岛素

胰高血糖素

，胰岛素，血糖

调节水盐代谢的激素

肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮及ADH均

→维持血容量及BP

-内啡肽（endophine）

抑制ACTH/GC

;抑制SAM活性；镇痛

二、应激的细胞体液反应

(Cellularandhumoral

responsesinstress)热休克蛋白

(Heatshockprotein,HSP)急性期反应蛋白

(Acutephaseprotein,AP)Puff(一)热休克反应与热休克蛋白(Heatshockresponse，HSRHeatshockprotein,HSP)

HSP概念:应激反应时细胞新合成或合成增加的一类高度保守的蛋白质，在细胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。

HSR概念:生物体在热应激状态下所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应。

诱导的非特异性

存在的广泛性

结构的保守性

HSP的生物学特点:热休克蛋白种类名称分子量细胞内定位功能HSP110110胞浆/核热耐受HSP90家族

90胞浆GCR结合蛋白，热耐受HSP90Grp94内质网分泌蛋白质折叠HSP70家族

70

HSC70胞浆蛋白质的折叠及移位HSP70胞浆/核蛋白质的折叠，细胞保护HSP75线粒体蛋白质的折叠及移位Grp78（Bip)内质网新生蛋白质的折叠

HSP6060线粒体新生蛋白质的折叠低分子HSP20~30胞浆/核细胞骨架肌动蛋白调节HSP1010线粒体HSP60辅因子泛素

8胞浆/核蛋白质的非溶酶体降解HSP70的基本组成:

结构性HSP70

正常时即存在于细胞内

诱生的HSP70

由各种应激原诱导生成HSP的基本功能:

结构性HSP70

分子伴娘。HSP控制新生蛋白质正确的三维结构和定位

诱生的HSP70

与应激时受损蛋白质的修复或转移有关，在蛋白质水平起防御、保护作用折叠（folding)

移位(translocation)复性(renaturation)降解(degradation)

HSP70结构示意图N—450氨基酸残基——200氨基酸残基—CATP酶结构区基质识别结构区蛋白酶敏感位点诱导性HSP70生成机制应激原造成蛋白受损作用（1）提高细胞的耐热能力（2）提高细胞对缺血、缺氧的耐受性成纤维细胞热应激反映缺血预处置对室颤的影响(二)

急性期反应蛋白(Acutephaseprotein,AP)应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属于分泌型蛋白。AP的概念:AP的主要构成及来源:

构成C反应蛋白、血清淀粉样A蛋白、

1-酸性糖蛋白、

1-抗糜蛋白酶结合珠蛋白、维蛋白原血浆铜蓝蛋白、补体成分C3等

来源

主要由肝细胞合成AP的生物学功能:

抑制蛋白酶活化

清除异物和坏死组织

抑制自由基

其他作用冷休克蛋白(Clodshockprotein,CSP)

CIRP、RBM3

内质网应激与未折叠蛋白反应(Unfoldedproteinresponse,UPR)

PERK-GRP78

基因毒应激(Genotoxicstress,GS)各种有害因素对生物机体基因组的损害

三、应激时机体的功能代谢变化

(Functionalandmetabolicresponsesinstress)(一)中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)去甲肾上腺素↑适度紧张，专注程度升高过度焦虑、害怕、愤怒HPA兴奋适度维持良好的认知学习能力和良好的情绪过度或不足抑郁、厌食、自杀倾向(二)免疫系统(Immunesystem)急性应激外周吞噬细胞

，补体

，C反应蛋白

过强过久或慢性应激GC和儿茶酚胺抑制免疫功能，诱发自身免疫病(三)心血管系统(Cardiovascularsystem)

基本变化

HR,心肌收缩力,心输出量,BP

机制

交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺释放

代偿意义：

维持循环血量和BP；保证心,脑等重要器官的血液供应

失代偿：心律失常；心肌缺血坏死(四)消化系统(Digestivesystem)应激时交感-肾上腺髓质兴奋，导致：

胃肠血管收缩、血流量

胃肠粘膜糜烂,溃疡,出血(应激性溃疡)

(五)血液系统(Hemicsystem)急性应激白细胞

、血小板数目及粘附力，凝血因子

等→抗感染、抗损伤及抗出血

慢性应激贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等(六)泌尿生殖系统(Genito-urinarysystem)

泌尿系统:交感-肾上腺髓质兴奋肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活肾血管收缩GFR↓ADH↑重吸收水↑少尿生殖系统:促性腺激素释放激素(GnRH)分泌↓黄体生成素（LH）分泌↓

(Stressrelatedinjuriesandstressrelateddiseases)第三节应激损伤与应激相关疾病应激性疾病应激起主要致病作用如应激性溃疡应激相关疾病应激是疾病发生的重要条件和诱因如原发性高血压、动脉粥样硬化、冠心病、溃疡性结肠炎、支气管哮喘一、应激性溃疡(Stressulcer)(一)

概念(Concept)病人在遭受各类重伤、重病和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。（二）病变特点：

1急性溃疡；2多发，浅表；3愈合快。(三)

发生机制(Mechanisms)

胃粘膜缺血（基本条件）

H+向粘膜内的反向弥散（必要条件）

酸中毒、胆汁逆流、自由基损伤

GC作用：抑制胃黏液合成

分泌；胃粘膜蛋白合成应激CA胃粘膜缺血胃屏障

H+反向弥散血流

H+运出

溃疡ATPHCO3-粘液↓胃酸

二、应激与心血管疾病(Stressandcardiovasculardiseases)原发性高血压

(essentialhypertension)冠心病

(coronaryarterydisease)心律失常

(arrhythmia)

应激性心肌病(stresscardiogenicdiseases)

心理应激交感-肾上腺髓质兴奋外周阻力醛固酮ADH

GC

Na,H2O潴留循环血量

血管平滑肌对CA反应性血压

致死性心律紊乱主要是心室纤颤发生机制为:

儿茶酚胺兴奋受体→心室纤颤的阈值↓心肌电活动异常儿茶酚胺兴奋受体使冠脉收缩痉挛交感激活→血液粘度↑→血栓形成→心肌缺血1991日本Dote报道:

心理与躯体应激诱发的一过性左心室功能不全。表现为左室心尖和前壁下端运动减弱或消失，基底部运动代偿性增强。收缩末期左室造影呈底部园隆、颈部狭小图像。Tako-tsubo（章鱼篓）1997法国DominiquePavin

应激状态时的儿茶酚胺升高与该病密切相关。

机制：