药物化学：第二章 第三节 抗精神病药

第三节抗精神病药AntipsychoticDrugs

抗精神失常药分类

抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药精神病与神经病的区别

精神病定义:

是人脑的高级神经活动出现了障碍，常常表现为认识、情感、意志和行为的反常，如言语错乱、兴奋躁动、打人毁物、沉默少语、敏感多疑、烦躁易怒、哭笑无常等。神经病定义:

研究和诊治的范围是从大脑、脊髓直至周围神经和肌肉的疾病，临床常表现为感觉和运动的障碍如意识障碍、失语、瘫痪、抽搐、麻木、疼痛、大小便障碍等。

精神病药物特点

抗精神病药物的发展经历了两个阶段：第一阶段：经典抗精神病药物，氯丙嗪，氟哌啶醇，对阳性症状较好，有严重的锥外体系反应。第二阶段：非经典抗精神病药物，氯氮平，克服了经典抗精神病药的缺点，但会导致严重的粒细胞缺乏症长期应用一般无成瘾性联合用药越来越受到重视！抗精神病药作用

–在不影响意识的条件下：控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

–激活精神，改善退缩、淡漠等症状

–用于精神分裂症抗精神分裂症药作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(DA)过多有关本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能化学结构分类1.吩噻嗪类氯丙嗪2.丁酰苯类氟哌啶醇类3.二苯氮卓类氯氮平4.噻吨类（硫杂蒽类）氯普噻吨5.其他类重点盐酸氯丙嗪

(ChlorpromazineHydrochloride)冬眠灵学习思路：发现结构命名理化性质合成体内代谢临床应用构效关系重点重点熟悉熟悉熟悉熟悉了解发现1、20世纪50年代：在研究抗组织胺药异丙嗪时发现，此药具有较强的抑制中枢神经作用2、研究构效关系，发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用

–为精神病的化学治疗开辟了新的领域异丙嗪氯丙嗪十九世纪宾州医院用以约束精神病患者的镇静椅结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride结构特点：三环类抗精神病药母环吩噻嗪的基本结构

–为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物结构特点：不在同一平面二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角α结构特点：X-射线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠氯丙嗪多巴胺重叠的构象物理性质1、白色或乳白色结晶性粉末2、微臭、味极苦，有引湿性3、mp：194～198℃4、水溶液显酸性5、溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶化学性质1.还原性2.鉴别反应还原性有苯并噻嗪母环，易被氧化注射液在日光作用下，易变质部分病人用药后会发生严重的光化毒反应光化毒反应加入抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色

–对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色

–加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色鉴别反应b,与三氯化铁作用

-显稳定的红色合成合成路线体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂

–在尿中存在20多种代谢物

–可检测的代谢物有100多种主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等代谢过程临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症

–亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等?多巴胺受体肾上腺素受体组胺受体5-羟色胺受体Attention！副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等产生光毒化反应的病人，应避免阳光过渡照射构效关系2-位氯原子的作用：引起分子不对称性

–抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯则无抗精神病作用氯丙嗪类的构效关系Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌泊塞嗪美索达嗪

奋乃静（Perphenazine）

过非那嗪：与Chlorpromazine作用相似强6-10倍氟奋乃静的长效药物利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改变脂溶性，延长作用时间

–供肌注的长效药物

–适用拒服药、以及需长期治疗的患者氟哌啶醇(Haloperidol)结构和命名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone]结构特点：1、对氯苯基2、对氟苯甲酰基3、对羟基哌啶4、丁酰苯作用属于丁酰苯类抗精神病药临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。首过效应（FirstPassEffect）：

又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。

构效关系羰基被还原，或被氧、硫原子替代，活性下降以三个碳原子最好六元环碱基对位应有取代基六元环碱基活性最好以F原子取代，中枢抑制作用最强丁酰苯类衍生物二苯丁基哌啶类：既是多巴胺受体阻断剂，又是钙离子通道拮抗剂，共同特点是作用时间长，对精神分裂症无论急性、慢性、阳性和阴性都有效。匹莫齐特普鲁卡因的衍生物苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体舒必利氯氮平（Clozapine）氯扎平结构特点属苯并二氮杂卓类抗精神病药三个母环不在同一平面用途广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症

–锥体外系反应轻

–对其它药物治疗无效的病人也可能有效构效关系集中在2，5，8位取代练习题盐酸氯丙嗪不具备的性质是：

A.溶于水、乙醇和氯仿

B.含有易氧化的吩噻嗪母环

C.遇硝酸后显红色

D.与三氯化铁试液作用显蓝紫色

E.在强烈日光照射下发生严重的光化毒反应D盐酸氯丙嗪在体内代谢一般不进行的反应类型为：

A.N-氧