儿童难治性哮喘的治疗

儿童难治性哮喘的治疗1整理课件

在支气管哮喘的患儿中,儿童难治性哮喘只占据5%～10%,但却占用了60%以上的哮喘防治经费。儿童难治性哮喘目前尚无统一的定义2整理课件儿童难治性哮喘的定义ChildDifficultAsthma(DA)按照GINA方案： “使用最大推荐剂量的糖皮质激素和短效β2受体冲动剂治疗后,病症仍然难以控制的哮喘〞BarnesPJ,WoolcockAJ.Difficultasthma[J].EurRespirJ,1998,12(5):1209-1218.3整理课件ERS难治性哮喘定义 所有哮喘儿童每天吸入≥800μg的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质激素(如氟替卡松≥500μg〕而仍有频繁病症,需要应用营救性的支气管扩张剂每周3次以上即定义为DAMckenzieSA.Difficultasthmainchildren.EurRespirRev,2000,10:18-224整理课件ATS难治性哮喘的诊断标准主要临床指标:(1)持续或近似持续(>1/2的时间,即4d/周或16d/月以上)需口服糖皮质激素(2)吸人高剂量糖皮质激素:丙酸倍氯米松>1260μg/d,布地奈德>1200μg/d,氟替卡松>880μg/d上述治疗只能将病症维持轻到中度哮喘状态[3]StrekME.Difficultasthma[J].ProcAmThoracSoc,2006,3(1):116-123.5整理课件次要临床指标:(1)每日需要应用长效β2受体冲动剂、茶碱或白三烯拮抗剂(2)每日需应用短效β2受体冲动剂(3)持续呼吸道阻塞:一秒钟用力呼气量(FEV1)<80%的预计值,最大呼气流量(PEF)变异率>20%(4)每年因哮喘发作而采取急救措施>1次(5)每年口服糖皮质激素>3次(6)减少口服或吸入糖皮质激素量的25%会加重病情(7)既往有致死性哮喘发作史符合上述1项或2项主要指标,加2项次要指标,排除其他疾病及诱因、依从性的问题,可考虑诊断DA6整理课件BTS难治性哮喘诊断标准 只要被哮喘专家认为应该每日吸入丙酸倍氯米松或布地奈德≥800μg,或氟替卡松≥500μg的所有哮喘儿童,不管有无病症都属于DARanganathanSC,PayneDN,JaffeA,etal.Difficultasthma:definingtheproblems[J].PediatrPulmonol,2001,31(2):114-120.7整理课件临床表现持续的日间或夜间病症频繁使用短效的β2受体冲动剂(每24h大于4喷)频繁的严重发作(>2次/年)肺功能低下其它8整理课件常见原因1，遗传因素：

哮喘是一种多基因遗传的疾病,对DA的基因研究不多,一般认为与基因突变以及β2受体的多态性有关9整理课件β2受体和糖皮质激素受体基因的突变会导致患者一开始就对哮喘的常规标准化治疗效果不佳,进而开展成为DA白细胞介素4受体基因的相关突变与哮喘患者的肺功能减低及严重发作有关生长转移因子β1和单核细胞趋化蛋白21基因的相关突变能促进呼吸道的纤维化10整理课件2，变应原持续存在患者不断地吸入或者反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子,可使哮喘病症难以控制11整理课件3，感染

呼吸道病毒感染(RSV感染等)、潜在支原体以及衣原体，真菌感染12整理课件4，胃食道反流(GRE)

GRE在普通人群的发病率为5%～10%,但在哮喘儿童中发病率高达50%～60%,是引起DA的常见原因之一酸性的胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器,通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛微量胃内容物误吸入气道,直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩这些患者单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳,应同时治疗GRE13整理课件5，共存的慢性上气道疾病慢性鼻炎，鼻窦炎〔1〕报道普通哮喘儿童中37.3%有慢性鼻炎，鼻窦炎共存,〔2〕DA儿童中76%伴发慢性鼻炎，鼻窦炎14整理课件6，患者的依从性有调查发现,超过60%的患者未能接受系统治疗其本身属于DA而导致依从性不好15整理课件7，被忽略的夜间哮喘

夜间哮喘是儿童常见的一种不稳定哮喘

(1)特征是气道阻塞在夜间加重,PEF在清晨降低 (2)发生机制与生物节律有关(3)夜间哮喘患儿的炎性细胞活化、炎性介质释放、肾上腺水平降低、迷走神经张力增高16整理课件8，抗β2受体自身抗体的存在 局部哮喘患者体内有抗β2受体自身抗体,它们可以像配基一样与β受体结合,调节腺苷酸环化酶的活性,也可以封闭β2受体,导致β2受体功能低下,最终使β受体与α受体、胆碱能受体之间的平衡失调,导致DA的形成。17整理课件9，β2受体 〔1〕长期和(或)大剂量使用短效β2受体冲动 剂引起β2受体下调,导致耐药现象的产生 〔2〕长期大剂量单独使用β2受体冲动剂有可能掩盖气道炎症的存在,使患者和医生对哮喘的严重程度估计偏低,吸入激素的剂量也相应偏低18整理课件10，其他呼吸道异物、肥胖、心理等问题〔1〕呼吸道异物的存在,不断刺激患者气道黏膜,导致喘息病症难以控制〔2〕一项大规模的流行病学调查结果说明,体质量指数与哮喘的严重程度呈正相关,这组哮喘患者中75%是肥胖19整理课件病理生理20整理课件〔1〕嗜酸细胞和Th2细胞因子增加,激素治疗并不能使其下降21整理课件(2)大量中性粒细胞浸润的气道炎症一些难治性哮喘患者气道中出现大量的中性粒细胞,而在轻度哮喘和正常对照并不常见死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细胞也显著增多中性粒细胞对激素治疗反响差,且激素可延长中性粒细胞的存活22整理课件(3)气道重塑导致固定的不可逆的气道阻塞23整理课件(4)哮喘的炎症反响和结构变化已延伸到小气道致死性哮喘患者尸检及哮喘患者的活检标本也说明炎症延伸到远端气道甚至肺泡,所以局部难治性哮喘患儿可能存在明显的小气道和肺泡炎症当前多数吸入激素并不能到达远端气道,故其疗效受到影响。李惠民综述江载芳赵顺英审校，中国实用儿科杂志2005年2月第20卷第2期·113-11524整理课件临床类型25整理课件〔一〕急性重症哮喘或称哮喘持续状态：最大呼气流速(PEF)往往低于个人最正确值的50%对通常的β2冲动剂疗法无反响需要全身应用皮质激素26整理课件〔二〕糖皮质激素抵抗或依赖性哮喘又称慢性DA每天早晨口服单剂量的泼尼松30～40mg(儿童2mg/kg)连续2周,如果FEV1或平均PEF在根底值之上增加<15%即可诊断糖皮质激素抵抗目前认为造成激素抵抗的机制可能是在糖皮质激素受体与其调控的DNA之间有异常,消耗了糖皮质激素受体LokeTK,SousaAR,CorriganCJ,etal.Glucocorticoid2resistantasthma.CurrAllergyAsthmaRep,2002,2(2):144-15027整理课件〔三〕脆性哮喘指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮喘。包括2型:I型：(1)PEF变异率在40％以上,(2)发病天数要超过1／2(每周在4d或每月在16d以上〕II型：(1)平时哮喘控制良好，病症平稳，在数分钟可突然严重发作，甚至危及生命；(2)发作期间有过意识障碍Ⅰ型目前还没有发现与PEF下降有关的诱发因素,很多患儿有心理问题和治疗的依从性问题。Ⅱ型治疗更难,因为这些患儿在大多数时间有正常或几乎正常的肺功能,他们更易发生猝死GuptaD,AyresJG.Brittleasthma:aseparateclinicalphenotypeofasthma?IndianJChestDisAlliedSci,2001,43(1):3323828整理课件〔四〕致死性哮喘(1)发作过需要插管的呼吸衰竭(2)不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发作(3)在长期使用口服激素的情况下仍有2次或以上的住院治疗(4)有2次哮喘发作伴发纵隔积气或气胸29整理课件治疗首先明确是否DA30整理课件哮喘管理模式图

(哮喘长期管理的三大法宝)ACT＋肺功能未控制：升级治疗

局部控制：考虑升级治疗到达并维持哮喘控制至少3个月以上

每1-3月随访一次

每4周一次ACT测试，肺功能测试治疗到达哮喘控制评估

哮喘控制水平监测

维持哮喘控制31整理课件1，口服小剂量激素2，白三烯受体调节剂3，抗IgE治疗4，免疫抑制剂5，静脉丙球6，硫酸镁7，大环内酯类抗菌素32整理课件1，口服小剂量糖皮质激素：GINA指出，对于经过第4步治疗仍不能得到控制的难治性哮喘，可以升级至第5步治疗，即用小剂量的口服糖皮质激素〔强的松≤10mg/日或其他相当剂量的激素〕，对于采用大剂量吸入糖皮质激素加长效受体冲动剂，再加用其他控制类药物〔如缓释茶碱、白三烯调节剂〕仍不能控制的患者，加用规那么口服小剂量激素，有局部患者病症得到了很好控制，这局部患者通常为激素依赖性哮喘。33整理课件2，白三烯调节剂：对于激素依赖性或抵抗性哮喘，加用白三烯调节剂如孟鲁司特，有局部患者可以改善病症，减少激素的用量。对于阿司匹林性哮喘用白三烯调节剂也有较好的效果，可使呼吸道阻塞病症及鼻部病症得到进一步改善重症患儿有用白三烯受体拮抗剂静脉滴注抢救成功的报道34整理课件

白三烯的重要作用

粘液分泌增加嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩35整理课件孟鲁司特对激素依赖型哮喘患儿痰中

嗜酸细胞阳离子蛋白的影响25例6－14岁规律吸入布地奈德400-800microg/d至少12周的哮喘儿童，随机分成口服孟鲁司特组(5mg,一天一次)或抚慰剂组，治疗4周。孟鲁司特组痰中ECP明显减少，生活质量明显改善。对于激素依赖型哮喘，加用孟鲁司特治疗可以减少其痰中ECP的浓度，同时改善生活质量。StrauchE,PediatrRes.2003Aug;54(2):19836整理课件block

steroid-

sensitive

mediatorsblocksthe

effectsof

CysLTs吸入激素孟鲁司特白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，

作用于炎症反响的双通道Thesliderepresentsanartisticrendition.AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.对类固醇敏感的介质

playakeyrole

inasthmatic

inflammation光胱氨酰白三烯playakeyrole

inasthmatic

inflammation类固醇不能抑制有病症的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成双通道37整理课件抗IgE治疗〔Omalizumab，商品名Xolair)：2003年6月通过美国FDA认证,用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上2006年，GINA将Omalizumab作为哮喘标准化治疗的第5步用药价格昂贵：$433-866/支〔$10000-15000)/年38整理课件第1级第2级第3级第4级第5级GINA2006:治疗分级

哮喘教育

环境控制按需使用速效β2-激动剂按需使用速效β2-激动剂控制药物选择EIA选择一种选择一种加用一种或更多加用一种或两种低剂量ICSA低剂量ICS加LABAA中或高剂量ICS加LABAA口服糖皮质激素

(最低剂量)D白三烯调节剂A中或高剂量ICSA白三烯调节剂A抗-IgE治疗A低剂量ICS加白三烯调节剂A缓释茶碱B低剂量ICS