无溶剂绿色合成1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯工艺的研究

无溶剂绿色合成1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯工艺的研究

氢氯仿化合物是一种重要的有机化合物，具有良好的生理活性，引起了人们的广泛关注。本文报道的1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(二氢吡啶)是一种新型无毒副作用的绿色饲料添加剂,具有抗氧化,调节动物内分泌,促进矿物质消化吸收等功能。其合成方法一般由Hanztsch合成法制备,即用甲醛、乙酰乙酸乙酯、浓氨水在乙醇中回流2～3h得到,产率50%。该方法存在回流时间长产率低,以及浓氨水对人体有刺激作用;针对这些缺点,Hanztsch合成法的改进报道主要有以下方面,(1)用醋酸铵或碳酸氢铵代替浓氨水,此法产率有所提高;也有报道用六次甲基四胺代替甲醛和浓氨水,但我们实验发现结果不像报道的理想;(2)微波条件下,无溶剂合成,时间仅几分钟,产率很高;但是,微波条件目前只能在实验室中作研究用,暂时难以工业化;而应用常规加热,所有报道的合成过程均需用到有机溶剂,目前报道的溶剂有乙醇、甲醇、异丙醇、乙醇-水等,我们曾经做过溶剂的筛选工作,发现乙醇和异丙醇最佳,毒性小,产率高,但这些溶剂均为易燃易爆品,生产过程中仍然存在一定的危险,而且溶剂挥发污染环境。采用无溶剂的反应是避免使用挥发性溶剂的一个绿色化学的研究方向,绿色化学是一门从源头上阻止污染的化学,这方面的研究主要是围绕反应原料、溶剂、催化剂和产品的绿色化开展的。本着绿色化学思想,我们改进了Hanztsch合成法,用醋酸铵代替浓氨水作氮源,常规加热条件下,无溶剂短时间内一步合成了1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯,该反应避免了浓氨水和挥发性溶剂的使用,是一种环境友好的绿色工艺;常规加热有利于工业化生产;产率较高,达88.15%。二氢吡啶类化合物在生物体内的代谢经历了将二氢吡啶环氧化为吡啶环的过程,因此,1,4-二氢吡啶类化合物的芳构化成为许多化学工作者的研究热点。为此,人们找到了各种氧化剂来实现1,4-二氢吡啶类化合物的芳构化。文献中报道的能使1,4-二氢吡啶脱氢芳构化的试剂种类繁多,近来报道的几种新的方法有:硝酸、硝酸铈铵、二氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、二氧化氮、五水硝酸铋、固体吸附的硝酸铁或硝酸铜、PCC、高锰酸钾、超声波条件下的硝酸铜、二(三氟乙酸)苯基碘(PIFA)和微波条件下单质硫、NaBrO3/NaHSO3或KBrO3/NaHSO3、三氯化铁等等。然而,上述方法仍存一些不足,如反应条件苛刻,使用大量过量的氧化剂,后处理较繁琐,使用有毒溶剂等。而我们发现,在少量丙酮和水的存在下,等摩尔量的过硫酸铵室温下能迅速将二氢吡啶芳构化,后处理简单,产率超过97%。该方法是一种环境友好的氧化方法,也能为二氢吡啶环氧化为吡啶环的机理研究提供实验信息和依据。1实验1.1显微熔点测定1710型红外光谱仪:美国Perkin-Elmer公司;X-4型显微熔点测定仪:北京第二光学仪器厂,温度计未校正。试剂均为分析纯,甲醛为37%(体积分数)水溶液。1.21mol乙酰乙酯的制备在装有温度计,搅拌器及冷凝回流装置的125mL三颈瓶中依次加入2mL(0.025mol)甲醛,6.4mL(0.05mol)乙酰乙酸乙酯,2.5g(0.032mol)醋酸铵(醋酸铵要求粉碎均匀,否则易产生深颜色杂物),常温反应或水浴加热,搅拌30min,反应结束,产物固化。冷却至室温,加入适量蒸馏水,将固化的产物捣碎,抽滤,蒸馏水洗涤,乙醇重结晶,干燥得蓬松状浅黄色固体。收率为88%,mp179～183℃(文献值179～180℃)1.31热法热法在50mL锥形瓶中依次加入二氢吡啶2.0g(7mmol),过硫酸铵1.8g(7mmol),丙酮5mL,水2mL,振摇均匀,反应即刻开始,放出大量热,3～4min反应结束。冷却,加入一定量水,用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH值为7左右,有大量白色沉淀析出,抽滤,水洗,干燥后用石油醚重结晶,得白色晶体1.8g,产率97%,mp72～74℃(文献值72.5～73.4℃)2结果和讨论2.1铵盐中的铵盐种类对反应的影响据文献报道,Hanztsch反应的氮源除浓氨水外,还有用醋酸铵、碳酸氢铵或尿素,但实际上,尿素在Hanztsch反应中是不适合作氮源的,会发生Biginelli反应,生成二氢嘧啶类化合物。我们试用了醋酸铵、碳酸氢铵和氯化铵三种铵盐,实验结果见表1。实验发现,在无溶剂条件下,以醋酸铵为氮源时,反应在常温下能立即发生,生成大量沉淀。而用碳酸氢铵为氮源,反应时有大量气泡放出,反应后分油液两层,却没有明显产物沉淀出现;加入1mL冰乙酸后,反应进行顺利,生成产物沉淀。氯化铵在任何条件下均不发生反应,不能作氮源。由此实验现象,我们推测,不应是铵盐分解为NH3后参与反应的,但也不是NH+4直接反应,醋酸有催化作用。因此,无溶剂合成1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯选择醋酸铵为氮源。2.2无溶剂合成1、4-二羟基-2、6-二羟基-3和5-吡啶二羧酸二羧酸二乙二醇的条件所有合成二氢吡啶的反应均采用摩尔比为甲醛:醋酸铵:乙酰乙酸乙酯=1∶1.2∶2,这是根据理论配比和参考文献资料来制定的。2.2.1反应温度对产品色泽的影响实验在常温下就可以进行,随着反应温度的升高产率增大,但当温度升高至60℃以上时产率开始降低,产物的颜色也随之加深,可能是由于反应温度过高生成了含碳碳双键或碳氮双键等有色基团的副反应产物而使颜色变深。我们选择最佳反应温度为57℃左右(实验结果见表2)。2.2.2反应时间及产率反应温度57℃,无溶剂条件下反应不同时间的实验结果见表3。由表3可以看出,反应时间至1h以后,产率降低,这可能是因为反应时间过长使生成的目标产物转化为其他副产物而使产率降低。因此,最佳反应时间定为30min。2.314-二羟基-2，6-二羟基-3，5-吡啶二羧酸二乙二醇芳结化2.3.1重结晶溶剂的选择文献报道氧化产物用乙醇-水重结晶,但此溶剂并不能有效除去原料二氢吡啶,而选用石油醚作重结晶溶剂,能完全除去未反应的原料,反应后处理非常简单。2.3.2氧化剂的选择我们选用不同的摩尔比进行芳构化反应,反应在室温(27℃)下进行。结果见表4。有些文献报道的氧化剂如MnO2,FeCl3在反应中的摩尔比均需二氢吡啶的2～5倍,而用过硫酸铵作氧化剂,氧化反应是等摩尔反应。这表明氧化反应机理也许不同。2.3.3水促进了过硫酸铵氧化反应我们试验了丙酮、丙酮-水、乙醇-水、石油醚以及纯水等溶剂中,二氢吡啶经过硫酸铵氧化的实验,结果见表5。我们发现,在芳构化过程中,水是不可缺少的,如果只用丙酮作溶剂,在室温下不能发生反应,但加入2mL水后,反应体系放热,反应立即进行,很快完成。这可能是因为过硫酸铵在丙酮体系中不溶,固液态非均相反应难以进行;而加入水后,过硫酸铵溶解于水中,水有助于过硫酸铵分解O2参与氧化反应,同时在充分振摇条件下,液液非均相反应体系接触面大,更有利于反应。丙酮或乙醇的存在,大大加速了氧化反应的速度,这是因为二氢吡啶能均匀溶解或分散于丙酮或乙醇中。反应中丙酮或乙醇的用量很少,在常温并不能完全溶解原料,我们认为丙酮或乙醇在此起溶剂和催化剂的双重作用。丙酮的效果更佳。2.3.4n二氢吡啶n[o]除过硫酸铵外,我们还试用了其它两种含氧氧化剂,实验结果如下:(1)过硫酸铵,n(二氢吡啶)∶n([o])=1∶1,室温立即反应,3～4min反应完全,产率达97.20%。(2)过硫酸钾,n(二氢吡啶)∶n([o])=1∶1,室温反应缓慢,但加热能在3～4min反应完全,产率在90%左右。(3)过氧化氢,n(二氢吡啶)∶n([o])=1∶5,室温反应缓慢,加热稍快,但短时间不能反应完全。室温放置2d后反应趋于完全,产率在88%左右。所试用的氧化剂均能分解出氧气,芳构化反应应该有氧的参与。2.3.5氢吡啶完全芳构化的产物的合成二氢吡啶的IR谱在3350cm-1出现N-H的特征吸收峰,相应芳构化产物的IR谱中该峰消失,而在1591cm-1处有芳环的骨架伸缩振动特征峰。证实二氢吡啶完全芳构化。其它特征峰均与参考文献一致。2.4目标物的制备(1)常规加热条件下无溶剂反