我国登革病毒的临床研究进展

我国登革病毒的临床研究进展

1血清型登革病毒的流行概况登甲热是登甲病毒引起的急性传染病。登革病毒属于黄病毒属,有四种血清型(I～IV)。主要靠埃及伊蚊或白纹伊蚊传播。登革病毒感染可导致不同的临床表现,轻者可为隐性感染或自限性感染,重者可发生致命的登革出血热(DHF)及登革休克综合征(DSS)。据WHO估计,目前有超过100个国家,约25亿人处于登革病毒的威胁中,每年有约一亿新感染病例,其中有50万病例需要住院,约2万～3万病例死于重症登革热或登革出血热(其中大部分是儿童)。登革热已经成为一个世界性的严重公共卫生问题。近年来东南亚和美洲地区登革热疫情日益严重。今年截至7月27日,全球报告病例数已超过35万,已公布死亡病例数528人。报告病例数较多的国家和地区有:巴西121270例,死亡98例;哥伦比亚49122例,死亡36例;委内瑞拉48581例;洪都拉斯11000例,死亡10例;巴拉圭5000例,死亡5例;马来西亚18815例,死亡60例;泰国36087例,死亡36例;菲律宾25283例,死亡190例;越南17011例,死亡17例;斯里兰卡13500例,死亡76例。中国大陆报告登革热病例13例,香港报告31例,台湾报告45例。我国最早于1873年的厦门报道了登革热病例。建国后曾有多年未出现登革热病例。直到1978年,广东佛山突然暴发登革热流行,疫情波及到广东南海、顺德、三水、江门、广州、海南等地,传染源可能为外国游客。以后登革热几乎每年都在广东、广西、海南及福建发生不同程度的流行,大部分病例集中于广东地区。至今年为止,所有4个血清型的登革病毒均在我国发生过流行。近年来我国广东、福建、浙江、云南等地分别发生局部暴发流行。流行特点:由于全球气候不断变暖、城市扩大化、人口快速增张、国际旅游和商务活动增加、水源管理及垃圾处理不当等,登革热的流行有不断扩大的趋势。登革病毒的传媒决定了登革热的主要流行区在热带及亚热带地区,公共卫生环境不好地区的疫情更为严重。凡有伊蚊孳生的自然条件及人口密度高的地区,均容易形成该病的地方性流行。流行过程中,一般先在城市中流行,再逐渐向周围的城镇及农村传播。在同一地区,城镇的发病率高于农村。登革热的流行时间与媒介伊蚊的分布及繁殖时间基本一致,它在热带、亚热带地域可常年发病,在我国一般流行于夏秋季。如为输入性传播则发病高峰依输入时间而推移。登革热在不同地区的流行周期不同,在广东省等疫区一般每3年～5年出现一次流行高峰,这主要与当地人群对登革病毒的免疫力高低的变化相关。其流行形式有输入性流行、地方性流行及自然疫源性流行三种,我国主要以输入性流行为主。近年来我国发生输入性登革热的地区及病例数量逐年增多。在人群易感性方面,任何年龄组的人群均可感染登革病毒而发病。高发年龄组多在10岁～40岁。2采血与血浆外渗登革热和登革出血热的发病机制目前尚不清楚,一般认为是病毒、宿主和宿主免疫应答互相作用的结果。登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后,可形成两次病毒血症,期间登革病毒与机体产生的特异性抗体结合形成免疫复合物,激活补体系统,损伤血管,使血管通透性增加,血管扩张,充血及血浆外渗,从而引起登革热的各种临床症状。登革出血热的发病机制主要有两种学说:二次感染学说和病毒毒力学说。二次感染学说即抗体依赖性增强感染作用(ADE)。有许多证据表明,ADE在DHF、DSS发病机理中是一个重要因素,最重要的证据是流行病学研究显示,与初次感染相比,二次感染的患者中DHF/DSS发病率明显增高。血清学研究证实,登革病毒表面存在群特异性抗体对登革病毒感染有较强的增强作用,这种抗体在初次感染登革病毒时均会产生。当再次感染不同血清型的登革病毒后,病毒在体内增强性抗体作用下,可在单核-巨噬细胞中大量复制和毒力增强,出现抗体依赖性增强感染现象(ADE),导致患者临床症状加重,出现血液浓缩和休克。病毒毒力学说认为DHF与感染病毒的毒力、变异有关。各型登革病毒均可引起登革出血热,其中以登革病毒3型毒力最强,2型和4型次之,1型最弱。3重症登革热登革热的临床特征为突起发病,早期症状为发热、全身肌肉、骨骼和关节痛、背痛、腹痛及眼球后痛、极度乏力、充血性皮疹、食欲不振、味觉异常等,后期可出现恶心、呕吐、出血性皮疹、腹泻、出血倾向,淋巴结肿大及白细胞、血小板减少,病死率低。登革出血热是登革热的一种严重类型,多在典型登革热症状出现后2天～4天之后,突然加重,发生出血及休克,血小板减少,白细胞增多,血液浓缩,病死率高。登革病毒感染人体后,大部分呈隐性感染,显性感染者一部分出现发热、疼痛、乏力、皮疹等登革热综合征,可合并皮下出血、鼻衄、牙龈出血、腔道出血等出血表现。另一部分出现较明显出血倾向及血浆外渗等登革出血热表现,其中出现休克者即为登革休克综合征。见图1。近年来,国内外学者提出了重症登革热的概念,这是由于最近的一些研究发现很多出现严重并发症甚至死亡的登革热病例无法诊断为DHF及DSS。因此WHO可能用重症登革热这个诊断代替登革出血热及登革休克综合征,并将它定义为出现以下一个或多个临床表现的登革热病例:(I)血浆渗透导致的休克(登革休克)和/或液体积聚,伴或不伴呼吸窘迫,和/或(Ⅱ)严重出血,和/或(Ⅲ)严重的器官受损。最新发布的WHO的登革热治疗指南中把几种临床表现归于重症登革热的前兆:如黏膜出血、剧烈腹痛及腹部压痛、浆膜腔积液、嗜睡、肝界增大超过2cm、红细胞压积进行性升高、血小板计数迅速下降等。如患者出现以上情况,必须高度警惕重症登革热的可能。4临床诊断和方法快速并准确诊断登革热,对于临床治疗、监测疫情、控制爆发、发病机制、学术研究、研发疫苗和临床试验都有极为重要的意义。临床诊断主要根据患者的流行病学史、典型症状和体征、白细胞和血小板同时减少等实验室检查特点做出。登革热的确诊则需病原学诊断,方法包括病毒分离、病毒核酸检测、抗原抗体检测或这些方法的综合应用。登革热发病后的4天～5天内,可以在血清、血浆、循环血细胞或其他组织中分离出病毒,或检测到病毒核酸及病毒抗原。4天～5天后,则可以选择病毒抗体检测进行诊断。5静脉补液的调整目前尚无能有效治疗登革热的抗病毒药物。由于该病是一种自限性疾病,治疗主要以对症支持为主。如果患者能够正常饮食,尿量正常,并且无重症登革热前兆症状,可居家隔离。但需要医护人员每天查看患者的病情,定期检查白细胞及血小板计数、红细胞压积等,直到极期结束。治疗主要给予口服补液盐、果汁及其他含有电解质和糖的液体。可给予扑热息痛降低体温,但使用扑热息痛的间隔不应该少于6小时。如果患者仍存在高热,则给予温水擦浴。不要用乙酰水杨酸(阿司匹林)、布洛芬或其他的非甾体类抗炎剂(NSAIDs)降温,因为这些药可能诱发消化道出血。乙酰水杨酸(阿司匹林)还可引起Reye综合征。有基础疾病的登革热患者最好住院治疗。如患者有发生登革出血热或登革休克综合征的危险,则必须立即住院治疗。WHO的治疗指南中建议,出现下列情况中的任何一项就立即住院治疗:(1)在退热期前后病情有恶化表现;(2)出现严重的腹部疼痛;(3)持续呕吐;(4)四肢湿冷;(5)昏睡或易怒/烦躁不安;(6)出血(如:黑便或呕吐咖啡样物);(7)尿量减少。这类患者入院后应给予生命体征的监测,及时给予补液支持治疗,补液的一个原则是根据其红细胞压积、血小板、电解质情况随时调整补液的种类和数量。另一个静脉补液的原则是,在维持良好的组织器官灌注和尿量达约0.5ml/kg/小时的前提下,应尽量减少静脉补液量。静脉补液量通常只需要24小时～48小时。当血浆渗漏率减少、病情趋向极期结束时,应逐步减少静脉补液量。极期结束后停止静脉补液。发生登革休克综合征及重症登革热的患者需要接受急救和紧急转诊,特别是当存在严重血浆渗漏导致登革休克或伴有呼吸窘迫;或出现严重出血、严重器官受损(肝肾功能衰竭、心功能不全、脑病或脑炎等)。这些患者入院后应立即给予重症监护和静脉液体复苏治疗。在血浆渗漏期,应补充等渗晶体液并且补充量应足以维持有效的血液循环。在血容量不足时应立即、快速补充等渗晶体液,如出现低血压休克则应补充胶体液。在液体复苏前后应检验红细胞压积水平。所有休克患者都应进行血型鉴定和交叉配血。只有明确出血病例才给予输血。液体复苏目标包括改善中心和外周循环,复苏成功的表现是心率减慢、血压稳定、脉搏增强、四肢温暖并红润和毛细血管再充盈时间<2秒、意识障碍缓解以及尿量增加到超过0.5ml/kg/小时。液体复苏的过程中,需密切注意有无出血或液体过量的情况。每一阶段的补液速度和补液量都应根据患者的临床反应及各项监测参数来定。需要监测的参数包括生命征、外周血管灌注情况、红细胞压积、动脉或静脉血气、血乳酸、血糖凝血功能、心电图和血氧饱和度等。红细胞压积变化对于治疗方案制定有指导意义,但对于其变化的分析必须与血流动力学状态、输液治疗后的临床反应和酸碱平衡相结合。伴有生命征不稳定的红细胞压积下降(特别是脉压减少、心动过速、代谢性酸中毒、尿量较少),提示存在大出血并需要尽快输血。但如果红细胞压积下降伴有稳定血流动力学状态和适当尿量,提示存在血液稀释或渗出液重吸收,在这种情况下需要立即停止静脉补液以避免肺水肿发生。所有登革热患者均可能发生出血,出血通常于恢复期很快改善。伴有明显血小板低下的患者,需保证严格卧床休息和避免创伤以减少出血风险。为防止血肿发生应禁止给予肌肉注射。需要注意的是,目前已证实伴有严重血小板低下但血流动力学状态稳定的患者,给予预防性输注血小板防治出血是无效及不必要的。如果发生大出血,出血部位通常位于胃肠道或成年女性的阴道。内出血常难以察觉,通常数小时后患者排出黑便时才被发现。有大出血危险的患者多有以下情况:(1)存在持续严重休克;(2)存在低血压休克和肾或肝衰竭和/或严重、持续代谢性酸中毒;(3)曾服用非甾体类药物;(4)有消化性溃疡病史;(5)正在接受抗凝治疗;(6)近期有外伤史,包括肌肉注射史。当怀疑或发现存在严重出血时,应尽快给予输血治疗,但是输血过程中必须同时进行血流动力学监护,因为存在液体过量的风险。必须注意的是,脓毒症治疗指南中建议红细胞压积<30%时输血,但是这并不适用于重症登革热病例。因为在登革病例中,血浆渗漏一般在休克期之前,而出血通常发生于长时间的休克期之后。在血浆渗漏期出现大出血之前,红细胞压积升至相对高值,而当出血发生时红细胞压积会从之前的高值下降,所以红细胞压积水平可能不会像不发生血浆渗漏时这么低。其他可能出现的并发症还有急性呼吸窘迫综合征及急性呼吸功能衰竭,它们大多数是由于在治疗DHF或DSS过程中,补液的种类或数量不当所致,掌握何时减少或停止静脉补液,是防止液体过量的关键。重症登革热中也常见电解质紊乱和酸碱失衡,这可能与呕吐和腹泻或使用低渗性溶液进行液体复苏、纠正脱水而造成其通过胃肠道丢失有关,可以表现为低钠血症、低钾血症、高钾血症、血清钙失衡和代谢性酸中毒。需要警惕的还有出现合并感染的可能。目前没有证据证明使用激素、免疫球蛋白等有利于登革热的治疗。6登革热的有效控制登革热流行具有周期性、传播快、突然性的特点,一旦疫情发生,可能会