中国登革病毒流行现状及发病机制

中国登革病毒流行现状及发病机制

登吉热是由登吉病毒（denv）引起的急性传染病。DENV属于黄病毒属,有4种血清型,主要临床表现为发热、全身疼痛、皮疹、出血等,严重者出现休克甚至死亡。据WHO估计,全球约25亿人有DENV感染的危险,每年有1亿新感染病例,其中50万重症患者需住院治疗。近年来,登革热发病率呈明显上升趋势,流行区域也不断扩大,已成为严重的全球性公共卫生问题。目前,登革热防治工作面临诸多困难与挑战并亟待解决。1我国登革热疫情概述近三十年来,登革热主要在东南亚、太平洋群岛、南美洲等热带及亚热带地区超过100个国家和地区流行。由于温室效应、城市化扩大、人口快速增长、对外交流增加等,登革热流行呈不断上升趋势,且流行范围进一步扩大。自1978年以来,我国曾多次爆发登革热疫情,东南沿海地区几乎每年都有病例报道,近年来广东、福建、浙江、云南、台湾等地区分别发生暴发流行,但报告输入性病例的省份呈现逐年增多趋势,新加坡、柬埔寨、泰国和缅甸等东南亚地区是主要输入地。广东省是登革热高发地区,病例约占全国的80%以上,广东是否存在地方性流行仍存在较大争议,但不排除因输入病例引起本地传播甚至导致暴发流行的可能。近年来,全球DENV流行存在血清学漂移。我国DENV四种血清型均曾流行过,1995年以来,DENV-1是广东登革热流行的主要优势株,但是近年发生了DENV-2、3及DENV-4感染本土病例流行。因此,开展登革病毒分子流行病学研究、探讨它们之间的进化关系及是否发生病毒血清学漂移非常重要。2denv感染后疾病的发生情况登革热的发病机制一直是研究重点,发病机制包括二次感染所致的抗体依赖感染增强作用(ADE)、毒力变异、免疫机制和宿主基因背景等学说,但具体机制至今尚未阐明。ADE学说很好地解释了为什么流行区重症病例较多的原因,研究发现二次感染患者中重症登革热发病率明显增高,是由于既往感染DENV后再次感染异型病毒,病毒在体内增强性抗体作用下激活单核/巨噬细胞所致。但初次感染的患者同样能进展为重症登革热,而大部分二次感染患者并无重症表现,这提示还有其他因素影响着疾病进展。DENV感染后疾病严重程度与免疫状态及年龄有关。绝大多数儿童患者初次感染后表现为亚临床感染,或出现难以鉴别的发热等症状。但二次感染后发生明显的病理生理改变,特别是感染DENV-1后出现DENV-2或3感染,或者在感染DENV-2后出现DENV-3感染。部分病例发生急性血管渗漏综合征,其严重程度与年龄密切相关,年龄越小的儿童发生严重血管渗漏的几率越高。成人感染登革病毒常表现为普通登革热,患者易发生出血倾向并导致严重出血等。发生重症登革热的高危因素包括儿童、女性患者、HLA-Ⅰ及Ⅱ类等位基因、二次感染患者及伴有糖尿病、哮喘、营养不良等其他慢性疾病等。登革热发病机制复杂且为多因素,但目前尚没有任何一个假设独立因素足以解释重症疾病的发生,所以开展宿主基因背景、病毒生物学及免疫应答等多种因素研究对深入阐明登革热发病机制非常重要。3热诊断与治疗的创新3.1denv感染在临床诊断中的定位近年来广泛采用的WHO(1997年版)登革热诊断标准将登革热分为典型登革热和病情较重可致死的登革出血热(DHF)及登革休克综合征(DSS)。由于该标准易导致重症病例漏诊而贻误治疗时机等局限性,因而受到多数学者的质疑。2009年WHO公布了新《登革热诊断、治疗以及防控指南》,提出将DENV感染按疾病严重程度分为普通登革热及重症登革热,依据新指南重症登革热诊断标准为符合以下至少一项:严重血浆渗漏(休克、呼吸窘迫)、严重出血以及严重器官损害(肝脏转氨酶≥1000U/L、意识障碍与其他器官受损)。重症登革热包含DHF、DSS及其他重症表现的登革热。新版登革热诊疗指南较以前的指南更适用于临床。早期诊断与发现重症登革热是提高临床救治水平的关键,但目前尚未有明确预警重症登革热的指标或评分系统,需要对从事登革热防治的医务人员进行新版指南内容系统培训,并在临床实际工作中探索重症登革热的早期诊断及优化治疗方案。3.2重症登革热WHO(2009年)登革热诊疗指南建议把严重持续性腹部疼痛、持续呕吐、黏膜出血、肝脏增大、红细胞压积进行性升高、血小板计数快速下降等作为重症登革热的临床预警指征。如患者出现以上情况,必须高度警惕重症登革热的可能。3.3dhf及重症登革热登革热发病初期主要表现为急起高热、乏力、头痛、全身疼痛及皮疹,临床医师难以判断哪些患者将进展为重症登革热。当病情到了恢复期,出现明显出血、血小板减少(<100×109/L)、腹水、胸腔积液、红细胞压积>20%、严重疲乏、严重腹痛、持续呕吐及体温突然下降(从发热到体温不升)、四肢冰冷、少尿等表现时,疾病有进展为DHF及重症登革热的危险,则应立即住院治疗。患者入院后及时监测生命体征、红细胞压积、动脉血气及血氧饱和度等指标,根据具体情况及时给予补液支持等治疗。3.4般给药方案目前尚未有针对DENV感染的特异性治疗方法,主要采用综合对症治疗措施。需要密切监测患者症状、体征以及实验室检查结果。对于普通登革热患者,主要给予降温、口服或静脉补液以及其他对症治疗,而对于伴有重症预警指征患者,尽早给予实施大量补液复苏,必要时进行抗休克及止血等救治措施,并且依据病情变化调整治疗方案。静脉补液的一个原则是根据红细胞压积、血小板数量及电解质情况随时调整补液种类和数量;另一个原则是在维持良好组织灌注和尿量的前提下,尽量减少静脉补液量。防止大出血、弥漫性血管内凝血、多器官功能衰竭及液体过量等合并症发生。3.5抗过敏药物4特异性igm和igg抗体检测DENV感染人体后,临床表现可从感冒样症状的登革热至高病死率的重症登革热不等,而早期诊断登革热是防控、救治的关键。因此,WHO最近明确其全球研究中需重点解决“登革热的早期临床和实验室指标”。登革热的实验室诊断方法主要包括血清学检查、NS1抗原测定、病毒分离以及病毒核酸检测。目前临床常用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清中的特异性IgM和IgG抗体,此方法具有简便、快速、敏感等优点,IgM抗体阳性率可达90%以上,大多数登革热患者发病3~5d后可检测出特异性IgM抗体,其高峰大约在症状出现2周后,可用于早期诊断。发病1周后血清中可检测到低滴度特异性IgG抗体,然后缓慢升高在数月后仍可检测到,甚至可终生。检测特异性IgM/IgG抗体可鉴别DENV初次与二次感染。NS1抗原检测是实验室早期诊断的指标,其具有较高的敏感性及特异性,发病后3d内NS1阳性率可达71%~100%,适用于登革热的早期诊断,并且国外研究显示检测NS1滴度有助于预测重症登革热发生。在感染早期进行病毒核酸检测可用于登革热的早期病原学诊断及病毒分型。5denv疫苗研究的现状疫苗是预防传染病最有效的方法。登革病毒疫苗的研究已有五十多年历史,但至今尚未成功。WHO专门成立了计划指导委员会推动全球DENV疫苗的研究。登革热疫苗主要可分为传统灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗及DNA基因疫苗等。虽然传统的灭活疫苗、减毒活疫苗已取得一定进展,但其安全性、有效性及稳定性等问题仍有待进一步研究。基因疫苗作为一种新型疫苗,具有传统灭活/减毒活疫苗无法比拟的优势,随着分子生物学技术的发展,为登革基因疫苗研制提供了广阔的舞台。尽管登革疫苗研究已取得很大进展,但仍面临亟待解决的难题:(1)DENV致病与免疫机制未明,难于正确评价疫苗诱导的免疫保护作用和免疫病理反应;(2)缺乏合适的动物模型;(3)DENV感染存在抗体依赖的感染增强(ADE)现象,因此要求所研制的疫苗对4个血清型病毒均具有均衡的免疫保护作用,增加了疫苗研制的难度。目前登革热发病机制仍未阐明的原因为感染DENV后,只有人类才表现出临床症状,所以急需一种合适的动物模型来探索DENV及其所致疾病的本质。目前研究较多的是具有免疫活性的鼠模型,如A/J小鼠为最具免疫活性之小鼠,多用于研究DHF发病机制,尤其是DHF中血小板减少症的发病机制。BALb/c小鼠对DENV-2型感染敏感,出现症状与人相似,同时具有正常免疫功能,对于研究DENV感染免疫病理机制有重要价值。目前动物模型虽取得较大进展但仍存在各种缺陷,因此对登革病毒动物模型仍需进一步深入研究。近年来,分子生物学和基因工程技术在疫苗研制中的应用,极大地推动了登革病毒疫苗研究的进程,目前DENV疫苗已取得了重要进展,一些新型疫苗已进入临床试验阶段。相信随着DENV致病与免疫机制的进一步阐明以及动物模型的成熟和完善,DENV疫苗研制必将快速向前发展。6蚊媒传播denv的途径蚊媒控制是目前最有效的登革热控制措施,但随着人口激增、城市化发展、气候变暖等因素造成蚊媒数量增加及扩散,防控难度加大。我国DENV媒介蚊虫主要是白纹伊蚊,通过叮咬人传播病毒,但亦存在经卵传递DENV的可能。研究发现不同地理株蚊媒对不同型别DENV的传播效率不同,可能是与遗传和环境等因素有关。目前对登革热流行的蚊媒控制措施主要依靠低毒、高效、低刺激性杀虫剂及对蚊媒孳生地的控制,能使蚊媒种群数量维持在不足以传播登革热的水平。国外有研究通过对蚊媒进行基因改造或者构建转基因蚊等途径,阻断DENV传播途径从而减少登革热流行。进一步探讨DENV传播机制及其媒介控制将对提高我国登革热防控水平发挥重要作用。7denv早期感染及预防的临床研究登革热是目前面临的一