硫酸依替米星的抗菌作用研究

硫酸依替米星的抗菌作用研究

硫酸依米星（eticinsulfat，编号89-07）是一种半合成氨基糖苷类抗生素，为白色或白色粉末或松散块。其抗菌谱广,抗菌活性强、抗交叉耐药性好,且耳肾毒性远低于其他氨基糖苷类抗生素。其化学结构式如下:1对常见致病菌的保护作用体外抗菌作用研究表明,本品抗菌谱广,对多数病原菌都有较好的抗菌作用。对流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸肠杆菌及奇异变形杆菌等G-菌的MIC分别为0.031,0.125,0.25,0.25,0.25和0.5μg/ml,与奈替米星相当。对产气肠杆菌、沙雷菌及不动杆菌属的MIC分别为0.125,0.5及0.25μg/ml,略优于奈替米星。对志贺菌属、沙门菌属及绿脓假单胞菌的MIC分别为0.25,0.5,及8μg/ml,略逊于奈替米星。对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌及金葡球菌等G+菌的MIC分别为0.031,0.031和0.062μg/ml,略优于奈替米星。对粪链球菌的MIC为1μg/ml,对甲型链球菌的MIC为2μg/ml,略逊于奈替米星。该研究还表明,本品对1106株常见致病菌的抗菌活性、杀菌作用均与庆大霉素相似或优于庆大霉素,对甲氧西林耐药金葡球菌,耐庆大霉素、小诺米星和头孢唑林的金葡球菌,大肠杆菌等耐药菌侏有半数或半数以上的菌株MIC值均为0.5～8μg/ml,均在本品的安全有效的血药浓度范围内。余兰香等用金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌分别感染小鼠,以本品与奈替米星、庆大霉素、阿米卡星及妥布霉素进行药效学比较,结果表明:本品对金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌感染的保护作用略逊于奈替米星,但比庆大霉素和阿米卡星优越或相似。对小鼠膀胱大肠杆菌28上行性感染,本品的保护效果比庆大霉素强6.8倍,略优于妥布霉素和阿米卡星。另对7种12株临床分离菌感染小鼠体内保护实验结果显示:静脉或皮下注射本品对所试感染小鼠有良好疗效。其中对金葡球菌92-198感染的小鼠,静脉或皮下注射的ED50分别为4.08和2.06mg/kg;对大肠杆菌90-20分别为0.83和1.60mg/kg;对绿脓假单胞菌分别为4.07和3.79mg/kg,其体内抗菌作用优于同类抗生素中的庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素,与奈替米星相似,尤其对庆大霉素耐药菌株仍有较强作用。张烨等用活菌计数法对本品体外后效应(PAE)进行了研究。在浓度为4MIC和1MIC时,接触时间为1h,对大肠杆菌ATCC25922的PAE分别为(2.38±0.09)和(0.65±0.06)h,对大肠杆菌90-020的PAE分别为(1.87±0.07)和(0.36±0.09)h,对绿脓假单胞菌ATCC27853的PAE分别为(2.93±0.15)和(0.45±0.11)h,对绿脓假单胞菌93-374的PAE分别为(1.26±0.09)和(0.45±0.06)h。由此说明,在接触时间相同时,其PAE随浓度升高而延长。本品主要作用于细胞体内的核糖体,抑制细菌蛋白质的合成。其杀菌机制为:①抑制70s始动复合物的形成;②选择性与30s亚基上靶蛋白结合,造成A位歪曲,从而使mRNA上的密码错译,导致异常的大功能蛋白合成;③阻碍终止因子(R)与核蛋白A位结合,使已合成的肽链不能释出并阻止70s核蛋白的解离,造成菌体核蛋白的耗尽;④抑制细胞膜的蛋白质合成,并使膜通透性增加,使细胞内K+,腺嘌呤核苷酸酶等重要物质外漏,使细胞死亡。2肌注2mg/l时,auc及t1/l的尿中泄漏率及血清药浓度表1本品肌注后吸收迅速。狗分别肌注本品1.5,3.0和4.5mg/kg,Tmax分别为(0.60±0.08),(0.65±0.23)及(0.56±0.20)h。Cmax分别为(5.39±0.99),(8.26±2.10)及(17.45±2.86)mg/L。AUC分别为(12.32±3.47),(22.70±4.68)及(41.23±8.28)(mg·h)/L。t1/2分别为(1.08±0.43),(1.40±0.25)和(1.20±0.26)h。肌注2mg/kg时,其尿中排泄率为85.11%。大鼠实验表明,本品能分布于各组织中,但以肾脏中浓度最高。健康人一次静滴本品100,150及200mg后,血清药物浓度分别为11.30,14.60,19.79mg/L。血清浓度消除半衰期为1.5h,24h内80%的原型药物从尿中排出。q12h,连续7d,血中无明显蓄积作用。本品与血清蛋白结合率约25%。3大素阿米卡星、大激素对耳蜗形态学的影响戴树宏等用豚鼠对本品的耳毒性进行了研究,并与庆大霉素、阿米卡星比较了对耳蜗形态学的影响。用电钟进行形态学观察结果表明,本品对耳蜗形态学无明显影响,而庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响明显。4药物不良反应发生情况本品主要用于敏感菌引起呼吸道感染,如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染及泌尿生殖系统感染。也用于急慢性蜂窝组织炎及创伤、术后感染的治疗与预防。国内Ⅱ期临床试验结果表明,本品临床总有效率为87.2%,细菌清除率为89.4%,疗效与奈替米星相似。不良反应发生率为8.1%,其中耳毒性不良反应发生率为4.2%,肾毒性反应率为1.3%。北京、上海、广州、江苏等地区对1779例进行临床研究,本品200mg溶于200ml5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴,60min滴完,qd;或本品100或150mg溶于100ml5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴,60min滴完,q12h,疗程5～10d。结果表明,总有效率为89.06%,细菌清除率89.08%,不良反应总发生率4.36%,其中临床不良反应发生率为2.25%,主要表现为皮疹,轻度胃肠道反应和头晕,耳鸣程度较轻,停药后即消失。平衡不良反应发生率为0.43%。其中,182例电测听检查治疗前后除2例外均无变化,听力不良反应发生率为1.1%,比奈替米星听力平衡不良反应发生率(3.8%)为低。较庆大霉素听力不良反应发生率(8.3%)、平衡不良反应发生率(3.2%)也明显为低。北京医院用本品治疗下呼吸道感染62例,临床有效率为93.5%,细菌清除率为81.8%,其中对绿脓假单胞菌、流感染杆菌和副流感杆菌的清除率分别为72.7%(8/11),100%(5/5)和90.9%(11/12),敏感菌百分率为96.36%。不良反应发生率为1.6%,为一过性耳毒。夏冬根等用依替米星100～150mg加5%葡萄糖注射液静滴,疗程(8.2±2.8)d,治疗下呼吸道感染。结果有效率为88%(36/41),细菌清除率为76%(26/34),其中对肺炎克雷白菌的清降率为83%,对D群非肠球菌、非ABD群肠球菌及溶血性金葡球菌也同样有效。除2例有轻微头晕、恶心外,未见有其他不良反应和耳、肾毒性。李家泰等以奈替米星为对照,采用多中心随机对照平行开放的试验方法,评价国产依替米星治疗临床常见细菌性感染的安全性和有效性。奈替米星与依替米星剂量均为100mg,q12h静注,疗程7～10d。本项临床试验共入选病例243例,其中依替米星组122例,临床疗效评价病例103例,安全性评价106例;奈替米星组121例,临床疗效评价病例101例,安全性评价病例102例。试验结果表明,两组总有效率分别为87.4%和87.1%。治疗各种致病菌感染临床