a1受体抗剂在肾素-血管紧张素系统中的作用机制

a1受体抗剂在肾素-血管紧张素系统中的作用机制

肾素-血管紧张素系统（ras）是身体的重要体系统。它在调节心血管系统的正常生理功能以及高血压、心肌疼痛和充血性心力衰竭的病理过程中发挥着重要作用。其中，血管紧张素（ang）是ras的主要活性物质。与血管紧张素受体（at）亚型1（at1受体）相比，它可以收缩血管，促进肾脏皮质释放类固醇类化合物，增加血液容量，增加高血压，促进肌肉骨骼的存活，促进血管增生和动脉粥样硬化。血管紧张素受体（at2）的激活缓冲液与氨氮（no）结合，具有扩张血管、降低血压、促进细胞死亡的功效。可以同时抵制某些抗高血压药物。1at1受体阻滞时ang受AT1受体拮抗剂,在受体水平阻断RAS,既能完全阻断所有经典和非经典途径AngⅡ产生,还能阻断AngⅡ在AT1受体水平的最终共同通道,从而全面对抗AngⅡ的所有重要作用.AT1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制,导致血压降低;又能通过减轻心脏前后负荷,治疗充血性心力衰竭;其阻滞AngⅡ的促心血管细胞增殖肥大作用,防治心血管的重构,有利于提高抗高血压与心力衰竭的治疗效果.AT1受体被阻滞后醛固酮产生减少,水钠潴留随之减轻.2非肽类at1受体耐药药当前用于临床的AT1受体拮抗剂是1995年被批准应用的非肽类AT1受体拮抗药,如氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦等.它们主要用于高血压病的治疗,在心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及其他心脑血管疾病的防治中也被广泛应用.2.1缓激肽和前列腺素代谢AT1受体拮抗剂的降压作用与血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂、β-阻滞剂和利尿剂等郊,且作用持续达24小时之久,而毒副作用明显低于各药.尚不干扰缓激肽和前列腺素代谢;兼有强力利尿排纳,扩张肾血管,减少微蛋白尿,改善冠脉血流储备,降低冠脉阻力,减轻左室肥厚等作用.李志玲等研究观察80例60岁以上老人服用替米沙坦,收缩压、舒张压的减压谷峰比均达50%以上,阻遏清晨谷峰期血压,减少清晨心血管事件发生.且从4周的用药观察,未见其影响脂肪、血糖代谢及肝肾功能.说明替米沙坦具有效地控制血压、抗血管硬化、保护器官功能的作用.2.2血管紧张素受体抗剂心力衰竭的发病机制与starling机制、神经激素系统激活、心肌细胞及间质重构、细胞凋亡等共同参与有关.其中,肾素-血管紧张素系统(RAS)的影响至关重要.研究表明,ACEI可通过抑制ACE的活性,减少AngⅡ生成.但长期应用可发生“醛固酮逃逸”,ACEI的有效作用会减弱.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可以阻断AngⅡ与受体结合,抑制AngⅡ发挥生物学作用来治疗心力衰竭,较ACEI更直接、更完全,不发生醛固酮逃逸,不影响缓激肽代谢.Xiu等在CHF大鼠的研究中发现,依那普利能显著抑制肠系膜动脉中的ALD水平,但不能显著降低心肌中ALD水平,而氯沙坦能显著降低心肌中ALD水平,同时也能降低肠系膜动脉中ALD,说明ARB对ALD的抑制作用强于ACEI.2.3房内促进供给房颤(AF)的发生机制是:异位兴奋灶的触发和心房内存在折返发生的病理生理基础.心房内存在发生折返的基础是:心房间质纤维增生.AngⅡ是心肌纤维化的强力促进剂,AF患者的心房内ACE表达增加.AT表达也发生改变.AT1受体激活可引起心房肌肥大和纤维变性.有研究发现使用ARB可以明显减少心房纤维化,预防心房颤动,减少房颤持续时间.2.4at受体抗剂ATⅡ在高血压肾脏损害特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用,ATⅡ介导的肾小球小动脉的收缩,导致肾小球毛细血管性高血压,并通过其他机制损害肾脏,包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入,刺激细胞因子及系膜基质的扩张,ATⅡ还增加蛋白尿.因此,应用ATⅡ受体拮抗剂具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用.抑制ATⅡ可使肾小球出球小动脉松弛,降低肾小球毛细血管压力,减低蛋白尿而延缓肾脏病进展.在没有蛋白尿的高血压患者中,服用氯沙坦后新发生蛋白尿患者仅为阿替洛尔组的一半,也证实氯沙坦延缓了肾脏病变的发展.2.5与lvh的相互作用左室肥厚(LVH)为心血管病的独立危险因素,沙坦类药物对降低LVH有明显的作用.1997在意大利召开的第八届欧洲高血压会议上有报道缬沙坦对于左室肥厚的疗效,经超声心动确定有LVH的高血压病患者,以缬沙坦80mg/d与氨酰心安50mg/d相比较,经4周治疗DBP仍>95mmHg,则将药物加倍4周后DBP仍>95mmHg者加服氯噻嗪,两组中各有30%患者加服利尿剂.3个月及8个月后超声心动复查,69例随机患者中对58例作左室质量指数分析(LVMI),结果缬沙坦组(29例)LVMI平均下降10g/mm2,较基线下降8%.显然ATⅡ参与LVH形成,而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ,可使LVH逆转.对高血压及动脉粥样硬化中血管重塑的作用,据近年细胞及分子研究已经明确ATⅡ在动脉粥样硬化形成中调节许多关键性步骤,可能调节白细胞与内皮细胞之间的相互作用.许多黏附分子如E-选择素及血管黏附分子(VCAM1)促进白细胞及单核细胞黏向内皮细胞的管腔面,认为这是高血压或动脉粥样硬化血管病变形成的第一步.ATⅡ在培养的内皮细胞中刺激黏附分子的表达,亦提示肽类可促进白细胞黏附到血管壁.