小儿单纯性肥胖与下丘脑和脑的关系

小儿单纯性肥胖与下丘脑和脑的关系

儿童的单纯肥胖是一种慢性营养障碍，能量的摄入长期超过人体的消耗，导致体内脂肪的过度积聚和体重超过特定区域的慢性营养障碍。近年来小儿单纯性肥胖的发病率在我国呈逐年递增的趋势,严重危害儿童健康,加强防治,意义重大。肥胖与食欲调节的紊乱密切相关,各种食欲调节因子通过下丘脑食欲调节网络发挥作用。弓状核(ARC)位于下丘脑基底部,第三脑室两侧,这个区域在下丘脑能量平衡的整合中起重要作用,其神经元主要合成神经肽Y(NPY)、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)及其衍生物、刺鼠相关蛋白(AGRP)和促黑色素细胞激素(α-MSH)等,同时由于该部位缺乏血脑屏障,因此成为中枢与外周各食欲信号直接交流的重要部位。下丘脑腹内侧核(VMN)和下丘脑外侧区(LHA)是公认的调节摄食的两大核团,目前认为是其最主要的两个投射区。室旁核(PVN)及其邻近区域含有各种食欲调节信号的相关受体,目前认为它主要表达NPY的受体Y1和Y5及黑皮质素MC-4受体,是食欲信号相互作用的区域。腹内侧核(VMN)为饱中枢(satietycenter,SC),能够限制摄食,是一些食欲调节因子受体存在的区域,可表达NPY、β-内啡肽、可卡因和安非他明调节转录因子(CART),该区域受损可导致迅速而持久的饮食过量和体重增加。研究表明,进食后胃肠膨胀而使肌层牵张感受器发生传入冲动,刺激SC引起饱食感。外侧区(LHA)为摄食中枢(feedingcenter,FC),位于VMN的背侧部,也是一些食欲调节因子受体存在的部位,黑色素细胞浓缩激素(MCH)、食欲素(orexins)、兴奋性氨基酸(EAA)、谷氨酸都是从LH产生的,该区域受损可导致暂时性的食欲减退和体重下降。1.5结构系统的调节因子餐后饱足感信号之一通过迷走神经纤维传递到脑干,脑干通过孤束核神经元投射到下丘脑室旁核,如GLP-1神经元。脑干在食欲调节的作用,通过手术切断大脑中脑之间的联系来说明,实验研究表明,被切断脑干的大鼠每天进食次数减少时,进食量不变,而正常大鼠每次进食量增加。因此脑干对个体进食量起作用,下丘脑则对长期的能量平衡和食欲进行调节。此外,穹隆周围下丘脑(PFH)、背中核(DMN)、视交叉上核和定时装置等区域一起构成复杂的食欲调节信号网络。近几年来,不断有新的中枢合成及分泌的食欲调节因子被发现,目前中枢神经系统食欲调控因子大约有20多种,外周大约也有20多种,总体上看,已发现的抑制食欲因子多于促食欲因子,食欲调节的网络不断壮大,它们之间相互作用的关系也日渐复杂,但最终都通过作用NPY/AGRP和POMC/CART神经元来发挥食欲调控作用。促食欲调节因子主要有NPY、AGRP、OrexinA、β-内啡肽、GABA、谷氨酸、GAL、NE、多巴胺等;抑制食欲调节因子主要有α-MSH、CRH、CART、GLP-1、5-HT等。外周促食欲信号有胃饥饿素(Ghrelin)、脂肪酸合成酶(FAS);而外周抑制食欲信号主要有瘦素、胰岛素、PYY、胆囊收缩素、雌激素等。2.3.1-msh和pomcNPY是一个36氨基酸肽,它是已知作用最强的促食欲神经肽。单侧脑室急性注射可刺激小鼠进食。慢性NPY进入下丘脑PVN内,会出现持续性进食量和体重增加,而在黑暗环境下中枢性注射NPY的拮抗剂或抗血清会减少正常食量小鼠的进食量。AgRP通过拮抗黑皮质素MC3和MC4受体来增加食物摄入量,抑制促食欲神经肽激动剂α-MSH。在下丘脑的ARC区,POMC产生抑制食欲调节因子α-MSH,α-MSH通过与黑皮质素MC3和MC4受体结合发挥作用,CART与POMC有协同作用。瘦素是1994年从发生自然突变的ob/ob小鼠中发现的,编码ob基因的蛋白质被命名为瘦素,主要在脂肪组织中合成。瘦素能够提供调节信号,通过抑制食物摄取、提高代谢率来限制脂肪的储存。瘦素水平通过外周和中枢的共同调节可使大鼠进食量明显减少和体重下降。中央脑室(侧脑室)路线的调节更有效,提示瘦素的作用以下丘脑调节为主。瘦素完全缺乏的ob/ob小鼠会出现摄食过量和胰岛功能亢进性肥胖,瘦素受体缺乏的db/db小鼠也有类似的表型。在对人类体重的调节过程中,瘦素通路的重要性已被证实了,无论是在儿童期早发性肥胖还是人类罕见的先天性瘦素缺乏相关的暴食症。同时对于瘦素缺乏的儿童用重组瘦素治疗后进食量和脂肪组织含量明显减少。因此瘦素通过下调NPY/AGRP,与MC4受体结合上调α-MSH,CART来发挥作用。2.3.2隧道执法对食性食物的治疗作用食欲素(orexin)是1998年在大鼠脑组织提取物中发现的多肽,食欲素A由下丘脑外侧区摄食中枢(FC)神经元合成分泌,是由33个氨基酸组成的神经肽,食欲素B由28个氨基酸组成,脑室内注射食欲素A和食欲素B可引起剂量依赖性摄食增加,且食欲素A作用强于食欲素B。食欲肽的兴奋作用可增加NPY的释放,增加摄食量。饥饿素(Ghrelin)是胃内泌酸细胞及唾液腺合成释放的一种促进食欲的活性多肽,在1999年被确定为促生长激素分泌受体(GHS-R)的内源性配体,从小鼠脑室和外周静脉注射饥饿素,可刺激小鼠食欲,减少能量消耗增加体重。饥饿素信号被认为是餐前饥饿和进食的原动力,内源性饥饿素水平在男性儿童空腹状态下不断上升,餐前急速下降。单纯性肥胖患者通常血浆瘦素水平偏高而他们血浆饥饿素水平偏低。此外,静脉注射饥饿素对刺激人类食物的摄入量是有效的,最近的一项研究表明,摄入饥饿素组的健康志愿者较生理盐水对照组,食物摄入量增加了28%,饥饿素增强食欲的作用与AGRPmRNA的表达增加,POMCmRNA表达的减少有关。外周相反的两个信号饥饿素和瘦素同时汇集到ARC,饥饿素刺激NPY的释放,抑制POMC通路,瘦素则刚好相反。3进程调控网络中枢或外周产生的具有促/抑食欲作用的食欲调节因子在下丘脑形成复杂的食欲调节网络,对食欲进行严密而精确的调控。食欲调节可能单一的需要某个通路,也可能是多个通路共同作用的结果,不断研究新的路径和发