糖尿病肾病的早期防治

糖尿病肾病的早期防治

糖尿病和肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是终末期肾衰竭的主要原因。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)均证实,通过积极控制血糖能够显著的降低糖尿病患者微血管并发症的发生率。但近年来的多个大型临床研究对糖尿病肾病患者的临床获益得出了不一致甚至相互矛盾的结论,引起专家学者的广泛关注。本文就近五年来有关糖尿病肾病防治的大型临床研究综述如下。一、关于临床利益的研究1.实行常规治疗组和强化治疗组混合组患者治疗前后病情比较共纳入160例伴有持续性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,平均年龄55.1岁,平均病程5.75年,随机分为常规治疗组和强化治疗组。研究包括7.8年干预阶段以及干预治疗结束后为期5.5年的随访观察阶段,结果表明强化治疗组发生临床糖尿病肾病、终末期肾病以及视网膜病变的比例与常规组比较明显下降。2.两组患者的微血管病风险、糖尿病相关死亡、心肌梗死率和全因死亡风险比较在干预结束10年后,虽然强化治疗组糖化血红蛋白水平与常规治疗已无显著差异,但该组患者微血管病风险、糖尿病相关死亡、心肌梗死和全因死亡的相对风险均显著下降。3.病例随访及访视自承量7101例成年2型糖尿病患者随机分为综合干预组和对照组。综合干预措施包括:患者风险评估、网络注册管理、访视提醒、制定访视前计划、专科医师每月访视。结果表明综合干预组患者足部检查、眼科检查、肾功能、糖化血红蛋白、血压、低密度脂蛋白胆固醇等指标检测率和相关代谢指标达标率较对照组显著提高。4.托伐他汀治疗组10001例低密度脂蛋白胆固醇<3.4mmol/L的冠心病患者随机分为阿托伐他汀10mg/d和80mg/d治疗组,平均随访59.5月。结果显示,在9656例(其中1431例合并糖尿病)具有完整肾功能数据的患者中,阿托伐他汀80mg/d组肾小球滤过率估计值水平较10mg/d组显著改善。5.随机给药及联合肾素抑制剂入选了599例合并轻、中度高血压的2型糖尿病肾病患者,随机给予氯沙坦单药100mg/d或联合肾素抑制剂阿利吉仑150-300mg/d。治疗6个月后,联合阿利吉仑治疗组尿白蛋白肌酐比值较氯沙坦单药组显著降低。二、没有临床利益的研究1.糖尿病患者联合治疗的安全性分析RENAAL研究和IDNT研究表明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦和伊贝沙坦能够显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿,延缓肾功能进展。Micro-HOPE研究发现血管转换酶抑制剂雷米普利能够降低微量白蛋白尿患者发展到临床肾病的危险。ONTARGET研究对具有心血管病高危风险的糖尿病患者长期单独使用替米沙坦及与雷米普利联合使用的主要终点事件进行了研究。该研究共纳入年龄大于55岁,冠心病或糖尿病合并其他危险因素,无心衰证据患者25620例。随机分为雷米普利组、替米沙坦组以及两药联用组,平均随访56个月。结果表明,在心血管病高危人群中,与雷米普利组相比,替米沙坦组和联合用药组较少发生尿蛋白排泄增加;肾小球滤过率估计值在雷米普利组下降最少,而在联合治疗组下降最大,与替米沙坦组比较有显著差异;替米沙坦和雷米普利对肾脏结局(透析、血清肌酐加倍和死亡的复合终点)的影响相同。联合用药比单一治疗尽管能更大程度减少蛋白尿,但总体上增加了肾脏结局事件。2.治疗前后随访情况共入选2776例终末期肾病透析患者(26%患者合并糖尿病),年龄50-80岁,随机分为瑞舒伐他汀组和安慰剂组,平均随访3.8年。结果显示瑞舒伐他汀组低密度脂蛋白胆固醇水平降低了43%,但两组临床终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中)发生率没有显著差异。3.阿托伐他汀对病例的随访结果表1共纳入1255例透析治疗的2型糖尿病和终末期肾病的患者,平均年龄65.7岁,随机分为阿托伐他汀20mg/d组和安慰剂组。在平均随访4年后,两组主要复合终点事件(心血管性死亡、非致死性心梗或卒中)发生率无显著性差异。阿托伐他汀减少了复合心血管事件,但并未减少复合脑血管事件以及全因死亡事件。三、糖尿病肾病患者临床研究中的一些问题1.美国退伍军人糖尿病研究(VADT)1791例经降糖治疗但疗效不佳的糖尿病患者随机分成强化降糖组和常规降糖组,平均年龄(60.4±9.5)岁。两组受试者均接受最大程度的血脂和血压控制,以及饮食和生活方式干预,并服用阿司匹林。强化降糖组接受阶梯疗法,即口服降糖制剂和胰岛素强化治疗。结果显示两组肾小球滤过率、进展性肾病(血肌酐2倍升高、血肌酐>3mg/dl、肾小球滤过率估计值<15ml/min及终末期肾病)以及大量蛋白尿的发生率均无差异。强化治疗组从正常蛋白尿进展为微量蛋白尿的发生率显著降低。2.控制糖尿病心血管风险行动研究(ACCORD)其中降糖试验共入选10251例高危中老年2型糖尿病患者,平均年龄62岁。联合使用多种降糖药物,在12个月内强化组糖化血红蛋白达6.4%,常规组达7.5%,两组胰岛素使用率分别为77%和55%。其主要终点为首次发生严重心血管事件,包括心血管死亡、心肌梗死或非致命性卒中。由于强化降糖组患者死亡人数明显高于标准治疗组,在随访3.5年后中断而改为标准治疗。其中血脂研究共纳入5518例患者,平均年龄为62岁,平均糖尿病病程为9年,平均糖化血红蛋白为8.1%。非诺贝特联合他汀治疗组与单用他汀组相比,主要终点事件(冠心病死亡、非致死性心肌梗死和卒中)和次要终点事件(大血管和微血管事件)发生率均无显著差异。微蛋白尿、大量蛋白尿发生率非诺贝特联合组较单用他汀组显著下降。3.糖尿病与血管疾病行动研究(ADVANCE)该研究纳入11140例具有心血管危险因素的2型糖尿病患者,平均年龄66岁。平均随访3年,强化治疗组平均糖化血红蛋白为6.5%,而标准治疗组为7.3%。结果显示强化治疗组微血管事件、大量尿蛋白发生率显著降低,而严重低血糖事件显著增加。由于强化治疗组的胰岛素增敏剂使用率明显高于标准治疗组,收缩压明显低于标准治疗组。因此,糖尿病肾病终点的改善是否完全归功于降糖治疗尚存争议。综上所述,上述临床研究对糖尿病肾病患者的临床获益得出了不一致的结论,其中原因包括:首先,糖尿病肾病的发生和发展不仅与高血糖相关,更与血压、血脂等代谢紊乱及基因个体差异有关;其次,这些试验由于研究目的及侧重点不同,其入