两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚丙烯酸叔丁酯的合成

两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚丙烯酸叔丁酯的合成

1合成聚合物胶束原子转移自由基一体化（atrp）具有自由基一体化和活动整合的特点，单体范围广、控制良好。它被广泛用于合成狭窄的双亲甲状结构的合成材料。ATRP以烷卤为引发剂、过渡金属配合物为催化体系,在自由基聚合的基础上引入一个快速的自由基活性种和卤素原子封端的自由基休眠种之间可逆的动态平衡,通过有效的快引发和慢增长过程,控制嵌段数,实现反应的可控性。两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中因链段的溶解性差异,能够自组装形成核壳结构的胶束。这种核壳结构胶束的亲水性外壳提供稳定的界面有效抑制胶束聚集,疏水内核可以包裹亲脂性药物,延长药物生物活性,实现药物的缓释和控释。Maxime等采用ATRP法合成了结构规整的聚乙二醇-聚丙烯酸乙酯(mPEG-b-PEA)和聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甲酯(mPEG-b-PMMA)共聚物,并考察了不同分子量共聚物在水中的自组装行为,获得180~260nm大小的胶束。Wooley等采用ATRP法合成了聚丙烯酸叔丁酯-聚丙烯酸甲酯-聚苯乙烯(PtBA-PMA-PS)共聚物,该聚合物水解后得到PAA-PMA-PS,在水中自组装得到了粒径均一的具有核壳结构的纳米颗粒。张永峰等以氯乙酰化聚苯乙烯微球(PS-acyl-Cl)为大分子引发剂,采用ATRP法接枝合成了聚苯乙烯-聚甲基丙烯酸甲酯(PS-PMMA),获得了不同PMMA链长的接枝产物,并考察了催化剂、反应温度、溶剂用量等条件对接枝反应的影响。本文拟采用ATRP法,以mPEG-Br为大分子引发剂,CuBr/PMDETA为催化体系合成两嵌段共聚物聚乙二醇-聚丙烯酸叔丁酯(mPEG-b-PtBA)。PEG具有优良的生物相容性,分子量小于50000时的PEG均可由肾脏排出,不会在体内产生积蓄作用。PEG与疏水性的丙烯酸叔丁酯结合形成两亲性嵌段共聚物,其自组装胶束可用于药物的包载和传输。PEG功能化的聚合物胶束可以避免粒子被内皮网状系统吞噬,延长药物在体内的循环时间。本文选用mPEG分子量2000,拟合成分子量在10000~13000,且分子量分布较窄的嵌段聚合物mPEG-b-PtBA,研究影响共聚物合成的因素,并探讨该聚合反应的动力学行为。2实验部分2.1aesar,分析聚乙二醇单甲醚(mPEG,Mn=2000,J&KChemical,Sweden)重结晶后真空干燥;丙烯酸叔丁酯(tBA,AlfaAesar,USA)减压蒸馏后用氢化钙干燥;2-溴异丁酰溴(BriBBr,AlfaAesar,USA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP,上海共价化学公司)、N,N,N′,N″,N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA,AlfaAesar,USA)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、三乙胺(TEA)、苯甲醚和溴化亚铜(CuBr)均用乙酸搅拌洗涤过夜,然后分别用乙醇和乙醚洗涤,真空干燥。2.2集合顺序2.2.1bribcr反应将0.1g(0.82mmol)DMAP和1.0mLTEA溶解在10mLCH2Cl2中,将溶液移至带有搅拌子、滴液漏斗的100mL反应瓶中。对反应瓶进行抽真空-通氩气操作,重复三次后置于冰水浴中。6.6g(3.30mmol)mPEG溶解在40mLCH2Cl2中,通过滴液漏斗将mPEG溶液加到反应瓶中,然后逐滴滴加0.8mL(6.60mmol)BriBBr,大约1h内加完。在20℃下反应24h。反应完成后旋转蒸发除去大部分CH2Cl2,再将反应液在大量冷乙醚溶液中沉淀、离心,用冷乙醚洗涤,然后再真空干燥。将真空干燥后的样品溶解在无水乙醇中,过夜重结晶,即得mPEG-Br大分子引发剂白色固体。2.2.2cubr-thf混合溶解法将带有搅拌子的25mL圆底烧瓶密封抽真空后通入氩气,然后将0.28g(0.1mmol)mPEG-Br,2.9mL(20mmol)tBA,57mg(0.4mmol)CuBr和0.2mLTHF混合溶解后加入烧瓶中。烧瓶置于液氮中冷冻后加入70µL(0.4mmol)PMDETA和1.0mL苯甲醚的混合物,然后进行冻融-抽真空-通氩气操作,重复三次后将烧瓶置于80℃油浴锅内,反应24h。反应产物用四氢呋喃稀释,过中性Al2O3(100~200目)柱后旋转蒸发掉四氢呋喃和苯甲醚,装入截留分子量为3500Da的透析袋中,在甲醇/水(体积比为3:7)混合溶剂中透析四天,每隔一天更换一次透析液,以除去小分子物质和单体,然后真空冷冻干燥得到mPEG-b-PtBA白色固体。2.3聚合物的表征傅里叶红外光谱仪(Nicolet380)测定红外谱图,采用KBr压片制备样品;核磁共振谱仪(BrukerAVANCE400M)测定聚合物的核磁氢谱,CDCl3为溶剂;凝胶渗透色谱仪(Agilent1200)测定聚合物的分子量及分子量分布,PLgel5µm500Å和PLgel5µm10E4Å分离柱串联,聚苯乙烯为标准样,THF为流动相,流速为1.0mL⋅min-1;其它设备:气相色谱仪(Agilent6820)、旋转蒸发仪(BuchiR-210)、真空冷冻干燥机(ChristRVC-218)等。3结果与讨论3.1mpeg-br法合成ptba在CH2Cl2溶剂中,以DMAP为催化剂,聚乙二醇单甲醚与2-溴异丁酰溴发生酰化反应,生成mPEG-Br。以mPEG-Br为大分子引发剂,CuBr/PMDETA为催化体系合成mPEG-b-PtBA。合成路线如图1所示。图1mPEG-b-PtBA的合成路线图Fig.1SynthesisrouteofmPEG-b-PtBA3.2nmr谱图检测图2是mPEG,mPEG-Br,mPEG-b-PtBA的红外图谱。mPEG与BriBBr反应生成mPEG-Br,分子中带有羰基,因此,在mPEG-Br的图谱中波数为1735cm-1处出现羰基的特征峰(酰溴的C=O峰只会出现在1725cm-1以下),说明mPEG的醇羟基与2-溴异丁酰溴发生了酰化反应。在mPEG-b-PtBA谱图中,波数为1735cm-1的羰基特征峰强度大大增强,这是由于mPEG-b-PtBA中增加了tBA链节,羰基数量增多所致。为了进一步表征聚合物结构,以CDCl3为溶剂,采用核磁共振谱仪测定聚合mPEG-Br和mPEG-b-PtBA的核磁氢谱,如图3所示。mPEG-Br的1H-NMR谱图中,a、b、c分别是mPEG链节上两类亚甲基和封端甲基的氢质子化学位移峰,d是mPEG与BriBBr反应后引入的异丙基的氢质子峰。mPEG-b-PtBA的谱图中2.15ppm处出现聚丙烯酸叔丁酯骨架上的-CH-的氢质子峰e,1.21ppm是-CH2-上的氢质子峰g,1.42ppm为叔丁基上的氢质子峰f。根据红外与核磁共振检测结果,表明已成功合成mPEG-b-PtBA两嵌段共聚物。mPEG-b-PtBA的凝胶色谱图如图4。mPEG-Br的分子量为2841,分子量分布1.03,mPEG-b-PtBA的分子量和分子量分布分别为12265和1.06。GPC图为单峰,分子量分布较窄,表明mPEG-Br与丙烯酸叔丁酯反应产物只有一种组分,即为mPEG-b-PtBA共聚物,而非均聚物。3.3催化剂的配比影响ATRP反应合成二嵌段mPEG-b-PtBA共聚物的主要因素有:单体和引发剂的配比、催化剂和配体种类及配比、反应温度、反应时间等。下面将研究这些因素对二嵌段聚合物分子量Mn及其分布系数PDI的影响,确定合适的反应条件,以获得分子量在10000~13000之间、分子量分布尽可能窄的mPEG-b-PtBA,即PtBA段聚合度n为60~80。3.3.1聚合反应的分子量表1是单体tBA与引发剂mPEG-Br的摩尔比对二嵌段共聚物分子量和分子量分布系数的影响,n为PtBA段的聚合度。随着单体与引发剂摩尔比的增加,二嵌段聚合产物的分子量逐渐增大,但当比例增加到一定时分子量分布系数也开始增大。因为随着单体的增多,反应体系黏度急剧增大,聚合产生的热不易导出使体系温度升高,进而提高自由基增长速率常数(kp)和原子转移平衡常数(kt)而产生自加速现象,使副反应增多,导致分子量分布较宽。因此,选择单体与引发剂摩尔比为200:1。3.3.2反应期间3.3.3温度对二嵌段实际聚合物的影响反应温度越高,聚合反应越快;但是温度越高副反应也越多,催化剂失活加剧,且溶剂挥发也越容易。所以适当的反应温度对于控制ATRP反应,得到预期分子量及分布的嵌段共聚物至关重要。不同反应温度下得到的二嵌段共聚物的分子量及分布如表3所示。温度从50℃增至100℃,产物分子量逐渐增大。由于自由基增长速率常数(kp)和原子转移平衡常数(kt)都随着温度的升高而增加,因而ATRP聚合速率也随着反应温度的升高而增大。而自由基增长的活化能比自由基终止的活化能高,因此升高温度可以获得高kp/kt值和实现聚合的可控性。然而,温度升高,链转移和副反应也逐渐加剧,导致产物分子量分布增大;且随着反应的进行,反应体系黏度增大,聚合热不易导出使体系温度升高,副反应增多,导致分子量分布较宽。因此,综合考虑目标产物分子量要求和溶剂的挥发性,选择反应温度为80℃。3.3.4催化剂的结构对mpeg-b-ptba产酶的影响在ATRP过程中,催化剂CuBr和配体PMDETA的络合物对维持活化-失活平衡、控制聚合物随着转化率的链增长起到重要作用。CuBr作为反应的活化剂,其作用是使烷卤键R-X发生均裂从而产生烷基自由基R·(活性种)和相应的X-Cu(II)络合物(减活剂)。活性种R·与单体进行加成反应使聚合物链增长。减活剂X-Cu(II)络合物与增长聚合链反应使其失活成为休眠种R-X。由于持续自由基效应,活性种R·的浓度远低于休眠种R-X,使体系中自由基浓度保持在较低水平且可以有效抑制链终止,从而获得窄分子量分布的嵌段共聚物。表4是不同催化剂CuBr和配体PMDETA摩尔比下mPEG-b-PtBA的分子量和分布系数。催化剂在催化前后的Cu+及Cu2+都与配体PMDETA以络合物的形式存在于溶剂中。在苯甲醚和四氢呋喃混合溶剂中,CuBr/PMDETA络合物的结构可能是中性的[Cu(PMDETA)Br]或是离子型的[Cu(PMDETA)]+Br-结构。当CuBr/PMDETA的摩尔比大于1时,其结构为[Cu(PMDETA)]+[CuBr2]-,其中[CuIBr2]-阴离子是非活性离子,不参与活性聚合过程。因此,仅部分催化剂能参与活性聚合,大大降低了催化效率,导致副反应增多,分散系数增大。3.4化合物的分子量分布为了进一步确定以mPEG-Br为大分子引发剂的ATRP聚合为活性可控聚合,测定了反应时间下tBA单体转化率、聚合产物分子量(Mn,GPC)及其分布,并通过式(1)计算聚合产物的理论分子量(Mn,th),结果列入表5。其中,Mn,mPEG-Br为大分子引发剂的数均分子量;WtBA为单体tBA的投料量(g);α为单体的转化率;[I]为大分子引发剂的摩尔数。图5为产物分子量Mn,GPC和分子量分布与单体转化率的关系曲线。产物分子量随着单体转化率的增加而呈现线性增长,其分子量分布变化不大,在1.10左右,符合ATRP反应的特征。以单体转化率α和ln([M0]/[M])对反应时间作图,如图6所示,图中,[M0]为单体的初始浓度;[M]为反应时间t时单体浓度。ln([M0]/[M])与反应时间呈线性关系,符合一级动力学关系,说明在聚合反应体系中链自由基浓度保持相对稳定,活性种的数目是一个常数,自由基链终止和不可逆的链转移反应可以忽略。且理论相对分子质量与实测相对分子质量一致(见表5)。显示该反应具有ATRP活性可控聚合的特征。拟合ln([M0]/[M])与反应时间的关系曲线,斜率即为该ATRP反应的表观链增长速率常数kpapp=4.60×10-5s-1。4tba反应动力学分析采用ATRP法,以mPEG-Br为大分子引发剂,CuBr/PMDETA为催化体系,合成了两亲性嵌段共聚物mPEG-b-PtBA。确定了单体和引发剂的配比、催化剂和配体的配比、反应温度、反应时间和溶剂等参数,并通过FT-IR、1H-NMR、GPC等手段表征聚合物结构,并确认成功合成。mPEG-b-PtBA分子量10000~12000,分散系数1.1左右。反应动力学探讨证明该反应具有活性可控聚合特征,反应表观链增长速率常数kpapp=4.60×10-5s-1。一般地,随着反应时间增加,聚合嵌段逐渐增长;但大分子引发剂链长也不断增加,引发效果逐渐降低,导致均聚等副反应逐渐增多,影响产物纯度。反应时间的影响列入表2。从表2可以看出,随着反应时间不断增加,