临床医学：胰岛素及口服降血糖药

胰岛素及口服降血糖药糖尿病：胰岛素分泌绝对不足或相对不足引起的代谢紊乱性疾病特征：血糖过高临床表现：多尿、多饮、多食、体重减轻分类：胰岛素依赖型糖尿病（IDDM,I型）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM,II型）糖尿病是全球一个严重的公共卫生问题，发展迅速，对人们健康的威胁越来越大，给发展中国家劳动力造成巨大的损失。不合理膳食和缺乏锻炼是全球糖尿病患者迅速增加的关键原因。2型糖尿病占糖尿病患者的90％以上。2005年，全球超过1.8亿人患糖尿病，而预计到2030年，这个数字还要增加2倍多。2005年，全球约290万人死于糖尿病。全球80％的糖尿病死亡发生在中低收入国家。在全球范围内，每10秒就有1个人死于糖尿病1，同时在这10秒内就有2个人患糖尿病。

约50％糖尿病死亡人群年龄在70岁以下，55％的是女性。老年人(65岁以上)是20-40岁人群患糖尿病危险性的10倍。到2007年，欧洲将有三分之一的人口的年龄将超过50岁，60-79岁人群将是糖尿病患者的最高发病人群。然而，在其他一些地区，如南美洲、东南亚和西太平洋地区，40-59岁的人群将承受糖尿病高发的猛烈冲击。每年死于糖尿病的人数远远高于死于艾滋病的人数。

糖尿病患者可引发许多器官的并发症，包括心、眼、肾、神经损害和中风．贫穷、脆弱的人群更是险中之险。全球每30秒就有一人因糖尿病而截肢。据估计，至少85％的截肢是可以避免的。在发达国家，糖尿病是成年人失明和视力障碍的主要原因。世界卫生组织预计中国在接下来的10年间，因心脏病、中风及糖尿病所导致的早死而减少的国民收入的总估计值为5580亿美元。2002年我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6%，空腹血糖受损率为1.9%。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000万人空腹血糖受损。我国大城市、中小城市和农村18岁居民糖尿病患病率分别为6.1％、3.7％和1.8％。

与1996年糖尿病抽样调查资料相比，仅仅6年时间，大城市人群患病率即上升40.0％。全国有近3亿人超重和肥胖，其中18岁以上成年人超重率为22.8％，肥胖率为7.1％。1992－2002年10年间，我国居民超重和肥胖患病人数增加了1亿，其中18岁以上成年人超重和肥胖率分别上升40.7％和97.2％。我国的糖尿病流行病学特点：1.患病率低，而患者绝对数高，拥有仅次于美国的世界第二大糖尿病人群。2.患者多，但发现率低，约60%患者未被发现。3.中国人群糖尿病90%以上为2型糖尿病。4.发病率逐年上升，1995年比1980年15年约增加4倍多。5.发病率城乡差别大，富裕地区与贫穷地区差别大。6.发病年龄有年轻化趋势。

糖尿病的危害

1、感染：糖尿病病人的高血糖状态有利于细菌在体内生长繁殖，同时高血糖状态也抑制白细胞吞噬细菌的能力，使病人的抗感染能力下降。常见的有泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等。2、酮症酸中毒：糖尿病酮症酸中毒多发生于胰岛素依赖型糖尿病未经治疗、治疗中断或存在应激情况时。糖尿病病人胰岛素严重不足，脂肪分解加速，生成大量脂肪酸。大量脂肪酸进入肝脏氧化，其中间代谢产物酮体在血中的浓度显著升高，而肝外组织对酮体的利用大大减少，导致高酮体血症和尿酮体，致使体内发生代谢性酸中毒。3、糖尿病肾病：也称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病常见而难治的微血管并发症，为糖尿病的主要死因之一。

4、心脏病变：糖尿病人发生冠心病的机会是非糖尿病病人的２～３倍，常见的有心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗塞等。5、神经病变：在高血糖状态下，神经细胞、神经纤维易产生病变。临床表现为四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退。个别患者出现局部肌无力、肌萎缩。植物神经功能紊乱则表现为腹泻、便秘、尿潴留、阳痿等。

6、眼部病变：糖尿病病程超过１０年，大部分病人合并不同程度的视网膜病变。常见的病变有虹膜炎、青光眼、白内障等。7、糖尿病足：糖尿病病人因末梢神经病变，下肢供血不足及细菌感染引起足部疼痛、溃疡、肢端坏疽等病变，统称为糖尿病足。

由糖尿病引起的视网膜病是最常见的糖尿病引起的眼科疾病1型糖尿病病因2型糖尿病病因胰岛素insulin

分子量为56kD的酸性蛋白质、由两条多肽链组成(A链21个aa、B链30个aa)，其间通过两个二硫键以共价相联。“forthediscoveryofinsulin”1923年诺贝尔医学奖FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1/2oftheprize1/2oftheprizeCanadaCanadaUniversityofToronto

Toronto,CanadaUniversityofToronto

Toronto,Canadab.1891

d.1941b.1876

(inCluny,Scotland)

d.1935一、胰岛素（insulin）

胰岛素是由胰岛β-细胞分泌的酸性蛋白质。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。1965年，我国首先合成了具有高度生物活性的胰岛素，实现人类历史上第一次人工合成生命物质的创举。

人胰岛细胞分为A细胞：分泌胰高血糖素,占胰岛细胞的20%B细胞：分泌胰岛素,占胰岛细胞的75%D细胞：分泌生长抑素,占胰岛细胞的5%PP细胞：分泌胰多肽,细胞的数量很少药理作用糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢

加速葡萄糖氧化、酵解→糖原合成、贮存↑糖代谢抑制糖原分解和异生→降低血糖

促进脂肪合成↓游离脂肪酸和酮体生成↓Ins→

脂肪代谢抑制脂肪分解↑脂肪酸、葡萄糖转运增加氨基酸转运、核酸、蛋白质合成蛋白质代谢抑制蛋白质分解1.体内过程(1)易被消化酶破坏，口服无效(2)主要在肝、肾灭活(3)半衰期虽短，但作用可维持数小时(4)中效及长效制剂2.药理作用(1)糖代谢：胰岛素使血糖来源减少,去路增多，从而降低血糖水平A

促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用B

加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解C

促进糖原的合成和贮存D

抑制糖原分解和糖异生E

促进糖转变为脂肪胰岛素缺乏，血糖浓度升高，超过肾糖阈，尿中出现糖，引起糖尿病(2)脂肪代谢：

促进脂肪合成、减少分解A胰岛素促进脂肪酸转运至脂肪细胞贮存B促进葡萄糖进入脂肪细胞C促进脂肪合成D抑制脂肪酶的活性，减少脂肪的分解胰岛素缺乏时脂肪代谢紊乱：A脂肪分解增强，血脂升高B加速脂肪酸在肝内氧化，生成大量酮体，引起酮血症与酸中毒(3)蛋白质代谢：促进蛋白质的合成、抑制蛋白质的分解A胰岛素可促进氨基酸经膜转运进入细胞B

加快细胞核的复制转录过程，增加DNA和RNA的生成C

作用于核糖体加速翻译过程，促进蛋白质的合成D抑制蛋白质分解PP细胞膜胰岛素ATPADP蛋白质磷酸化蛋白质ATPADP蛋白质磷酸化蛋白质PP-S-S--S-S--S-S--S-S-αββα胰岛素受体的结构诱导第二信使的产生受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性加速葡萄糖的转运临床应用

胰岛素是治疗胰岛素依赖型糖尿病的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。糖尿病Ⅰ型（胰岛素依赖性糖尿病，IDDM，insulin-dependentdiabetesmellitus)由于自身免疫机制引起β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。糖尿病Ⅱ型（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM,non-insulin-dependentdiabetesmellitus)由于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏引起，常与遗传有关。胰岛素主要用于下列情况:

重症糖尿病B非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制或用口服降血糖药治疗无效的中、轻型糖尿病C糖尿病并发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒和高渗性非酮症性糖尿病昏迷D合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病

非糖尿病应用⑴纠正细胞内缺钾，防治心肌梗塞时的心律失常⑵治疗精神分裂症，通过给胰岛素引起低血糖性休克治疗5.不良反应(1)过敏反应:由于制剂的抗原性引起，猪的胰岛素与人的结构最相近，抗原性较小。(2)血糖过低：低血糖昏迷须与糖尿病酮症酸中毒或非酮症性糖尿病昏迷相鉴别。体内过程注射给药：皮下注射。代谢快，t1/29-10分钟，作用持续数小时。肝、肾灭活：谷胱甘肽转氨酶还原二硫键后，蛋白水解酶水解短肽或aa

胰岛素酶直接水解。临床应用重症糖尿病IDDM,I型非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症者如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要建立和维持电解质的平衡)。合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。细胞内缺钾者：胰岛素＋K＋可使入胞。治疗胰岛素依赖型糖尿病IDDM的唯一药物胰岛素制剂及其作用时间分类药物注射作用时间（小时）给药时间途径开始高峰维持短效正规胰岛素静脉立即0.52急救RegularInsulin皮下0.5-12-36-8餐前0.5小时3-4次/日中效低精蛋白锌胰岛素皮下2-48-1218-24早餐或晚餐

IsophaneInsulin前1小时珠蛋白锌胰岛素皮下2-46-1012-181-2次/日GlobinZincInsulin长效精蛋白锌胰岛素皮下3-616-1824-36早餐或晚餐ProtamineZinc前1小时Insulin1次/日不良反应①低血糖症出汗、心跳加快、焦虑、震颤，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。处理：严重者50％葡萄糖，轻者饮用糖水。②过敏反应普通胰岛素制剂具有抗原性，故而使用后产生相应抗体如IgE。一般反应轻微，偶可引起休克。

急性：糖尿病并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多；酮症酸中毒时，游离脂肪酸和酮体妨碍了葡萄糖的摄取和利用。慢性：产生了抗胰岛素受体抗体(AlRA)胰岛素受体数目减少靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常处理：改换其他动物胰岛素，或高纯度胰岛素，调整剂量。③胰岛素耐受性胰岛素抵抗是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足，表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。早期胰岛β－细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之胰岛β－细胞的功能会逐步衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病发生。

胰岛素增敏剂作用原理1.改善胰岛素抵抗,降低高血糖2.改善脂肪代谢紊乱3.对2型糖尿病血管并发症有防治作用4.改善胰岛β细胞的功能磺酰脲类甲苯磺丁脲（D860，甲糖宁）tolbutamide第一代氯磺丙脲chlorpropamide格列本脲（代降糖）glibenclamide第二代格列吡嗪（吡磺环已脲）glipizide格列齐特（达美康）gliclazide第三代第一代：降糖第二代：降糖作用加强数10至上百倍第三代：改变血小板功能/对凝血和栓塞倾向有一定作用。药理作用1．降低血糖

抑制胰高血糖素分泌，↑靶细胞对胰岛素的敏感性↑靶细胞膜上胰岛素受体的量和亲和力阻滞ATP敏感的K+通道，阻止K+外流→细胞膜去极化→Ca++通道开放→胞外Ca++内流→胞内Ca++↑→触发胞吐作用及胰岛素释放。2.水排泄影响：

促进ADH（抗利尿激素）分泌增强ADH作用不降低肾小球滤过率及渗透清除率3.凝血功能：

第三代→血小板粘附力↓代谢旺盛的血小板量↓体内过程药物给药效强血浆蛋作用持续t1/2代谢排泄

途径白结合时间（h)途径肝肾甲苯磺丁脲口服+>90%4-63-5氧化95%氯磺丙脲口服+++>90%6024-48不代谢