药理学磺胺类

磺胺类药物

[问题]•为什么服用本类药物时需大量饮水，必要时同服NaHCO3?•为什么不能和酸性药物同服？•为什么复方新诺明比单用SMZ药效好？1编辑ppt•磺胺类药物是人类最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药。

•自20世纪30年代问世以来，曾在控制细菌性感染方面作出过巨大奉献。

•40年代以后，由于各种高效低毒的抗生素及喹诺酮类药物陆续出现，使磺胺药的应用范围受到很大限制。

•60年代发现甲氧苄氨嘧啶〔TMP〕能明显增强磺胺药的抗菌作用，此后该药的临床地位才逐渐有所改善。

2编辑ppt[根本结构]

磺胺类药物的根本母核是对氨基苯磺酰胺，其结构分为三局部：氨基，苯环，磺酰胺基

•3编辑ppt[作用机制及特点]

L-谷氨酸+PABA+二氢喋啶

二氢叶酸合成酶(磺胺类)

二氢叶酸

二氢叶酸复原酶(TMP)

四氢叶酸

活化前体

活化型四氢叶酸嘌呤、嘧啶

．4编辑pptPABA对二氢叶酸合成酶的亲和力比药物强10000倍，须用足够剂量和疗程。脓液中坏死组织中含有大量的PABA，故应清创；局麻药普鲁卡因代谢产生PABA，故不宜合用。人体能直接摄取外源性叶酸，故其代谢不受磺胺类药的干扰。5编辑ppt磺胺米隆〔SML〕的抑菌作用不受PABA影响，主要外用于绿脓杆菌等创伤感染。需自行合成叶酸的细菌受磺胺药的抑制，不需叶酸或可直接利用叶酸的细菌不敏感。

6编辑ppt[耐药性]

细菌对磺胺类较易产生耐药性，尤其在药量缺乏，用法不规那么或疗程过久时更易产生。产生耐药性原因，可能与细菌改变代谢途径有关。在各类细菌中，较易产生耐药性的是葡萄球菌，其次是链球菌、肺炎球菌等。各种磺胺药之间有交叉耐药性。耐药性产生后使疗效降低，与甲氧苄氨嘧啶〔TMP〕合用可延缓耐药性的产生。

7编辑ppt

[抗菌谱]

抗菌谱广，对多种G+和G-均有抑制作用。

•G+：高度敏感的有肺炎球菌和溶血性链球菌；中度敏感的有葡萄球菌和产气荚膜杆菌等。

•G-：高度敏感的有脑淋鼠流感；其次为大痢变布肺、霍乱弧菌、沙眼衣原体也较敏感。

•SML与SD-Ag对绿脓杆菌有效。

•对立克次体、病毒、支原体、螺旋体无效。8编辑ppt[体内过程]

据磺胺药口服吸收的难易，在体内作用持续时间的长短及应用的部位，分为

•肠道易吸收类

•肠道难吸收类

•外用类

9编辑ppt1吸收

•肠道易吸收类：口服后吸收迅速而完全〔占口服量70~90%〕。短、中效类经2~4小时，长效类经4~6小时血药浓度达顶峰。该类主要用于全身感染。

•肠道难吸收类：因不易吸收，在肠内保持高浓度，故用于肠道感染或作肠道手术前用药。

10编辑ppt2分布

磺胺类吸收后分布于全身组织和体液中，肝、肾浓度较高，也可通过胎盘进入胎儿体内。在血浆中一局部为有抗菌活性的游离型磺胺，一局部为与血浆蛋白结合而暂时失去抗菌活性的结合型磺胺，后者仍能不断释放出游离型磺胺而发挥抗菌作用。磺胺类药物中与蛋白结合率低者易通过血脑屏障，SD适用于治疗脑脊髓膜炎。11编辑ppt3转化和代谢

吸收后的磺胺在肝脏进行代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，乙酰化后的磺胺失去抗菌作用。各种磺胺的乙酰化程度和乙酰化物的溶解度不尽相同，但乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尤其当尿液呈酸性时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。

另一条代谢途径是有一小局部在肝内与醛糖酸结合和失活。

12编辑ppt4排泄

肠道难吸收类磺胺主要随粪便排出，如SASP主要用于肠道感染。而易吸收类那么主要经肾排出，以原形排泄者，适用于泌尿道感染，如SIZ等。13编辑ppt[临床选择应用]

1全身性感染如流行性脑脊髓膜炎、泌尿系统感染、呼吸系统感染等，可选用肠道易吸收类磺胺治疗。

•SIZ〔磺胺异恶唑〕短效、抗菌效率强、乙酰化率低、尿中不易析出结晶，适于治疗尿路感染。缺点：排泄快、半衰期短。

14编辑ppt•SD〔磺胺嘧啶〕中效、作用较强、血浆蛋白结合率低，易扩散至组织及脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物。缺点：溶解度低，易在尿中析出结晶。注意肾损伤。

•SMZ〔磺胺甲恶唑〕中效、T1/2与甲氧苄啶〔TMP〕相近，两药合用不仅血药浓度的时程一致，且作用大大增强。缺点：乙酰化率较高，长期用药，宜加用NaHCO3。

15编辑ppt2肠道感染过去曾用肠道难吸收类，但鉴于耐药性等方面的原因，目前已少用。

•SASP〔柳氮磺胺吡啶〕在肠道难吸收，口服后在肠内分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者有抑菌作用，后者有抗炎作用，常用以治疗溃疡性结肠炎。

16编辑ppt3局部感染

•SA〔磺胺醋酰〕其钠盐接近中性，局部刺激小，用于眼部感染如细菌性结膜炎、角膜炎和砂眼等。

•SD-Ag〔磺胺嘧啶银〕对绿脓杆菌作用强，除能控制感染外，尚有收敛作用，适用于烧伤面感染。

•SML〔磺胺米隆〕抗菌作用不受脓液及坏死组织影响，对绿脓杆菌，破伤风和金葡菌有效。17编辑ppt[不良反响]

•泌尿系统损伤主要经肾脏排泄，尿中浓度高，某些磺胺及其乙酰化物尿中溶解度低，容易析出结晶，造成肾损伤。该药的溶解度与尿液的pH有关，pH越低，溶解度越小。所以应同服NaHCO3碱化尿液并多饮水。

•造血系统偶见粒细胞减少或缺乏、再障性贫血及血小板减少症。对葡萄糖-6-磷酸酶缺乏者可致溶血性贫血。用药期间应经常查血。

18编辑ppt•过敏反响以皮疹、药热较常见，偶致剥落性皮炎和多形性红斑等。各种磺胺药之间有交叉过敏反响。因此，对某一磺胺药过敏时，需改用其他类抗菌药。

•黄疸与胆红素竞争结合蛋白，造成新生儿早产儿黄疸，故近产期或临产期妇女慎用。

•其他反响如恶心、呕吐、头痛、乏力等。一般反响较轻，无需停药。19编辑ppt甲氧苄氨嘧啶〔TMP〕

本节重点：

•与磺胺类药物使用的增效作用〔双重阻断作用〕

20编辑ppt•体内过程

口服吸收迅速而完全，2-3小时达血药浓度顶峰。

吸收后分布全身，在肺、肝及胆汁中浓度较高。血浆蛋白结合率约为40%。

大局部以原形随尿排出，t1/2约为10小时，与SMZ相近。21编辑ppt•抗菌作用及机理

TMP为广谱抗菌剂，抗菌谱与磺胺药相似而作用更强。

抗菌机制是抑制细菌的二氢叶酸复原酶，阻碍四氢叶酸的合成。如与磺胺类合用，那么细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用可增强数倍乃至数百倍，也扩大了抗菌谱，甚至出现杀菌作用，故TMP又称磺胺增效剂。也有报道TMP能增强多种抗生素的抗菌作用，也称抗菌增效剂。单独使用TMP时细菌易产生耐药性。

22编辑ppt•临床应用

TMP常与多种磺胺药制成复合片剂使用，如SMZ和SD等。主要适应症为敏感细菌引起的呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症、脑膜炎以及菌痢、伤寒等肠道传染病。

例如：哈尔滨制药六厂生产的泻痢停片，包含磺胺甲恶唑〔SMZ〕、甲氧苄氨嘧啶〔TMP〕等。

23编辑ppt•不良反响

TMP毒性低，一般不影响治疗。大剂量服用，少数患者可出现白细胞和血小板减少等血象变化，停药可恢复，必要时可用甲酰四氢叶酸治疗。其它不良反响有恶心、呕吐、皮疹等。本品可能引起畸胎，孕妇禁用，肝肾功能不良者慎用。24编辑ppt磺胺类药物本节重点：•作用原理•抗菌谱•体内过程〔吸收、分布、转化代谢、排泄〕•不良反响及其防治•常用药物SDSIZSMZ

25编辑ppt硝基呋喃类药物26编辑ppt

•合成抗菌药，包括呋喃妥因、呋喃唑酮及呋喃西林。•抗菌谱广，体外对G+和G-细菌都有杀菌作用，但对绿脓杆菌效力差。常用泌尿道、肠道感染及体外消毒，不适用于全身感染。

27编辑ppt呋喃妥因〔nitrofurantoin，呋喃坦啶〕•抗菌谱广，对多种G+和G-菌都有较强作用，且不易产生耐药性。•口服后吸收迅速而完全，40-50%以原形从肾排泄，尿中浓度高，适用于泌尿道感染，特别是在酸性尿中抗菌活性增强。•不良反响恶心、呕吐等胃肠道反响，剂量过大或肾功能减退时可引起周围神经炎，先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者用药后可发生溶血性贫血，偶见皮疹、药热等过敏反响。肾功能减退者慎用。

28编辑ppt呋喃唑酮〔furazolidone，痢特灵〕•口