医学-择泰ctibl和抗肿瘤特性课件

医学ppt--择泰ctibl和抗肿瘤特性

CTIBL及抗肿瘤适应症在全球尚未被批准，

以下医学研究数据仅供参考ZOM130717136肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）ZOM130717136雌激素去势对腰椎骨密度的影响4时间，年正常绝经骨密度最高青春期标准差均数腰椎BMD，g/m2骨折风险骨密度降低1.21.11.00.90.80010203040506070AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.ZOM130717136低雌激素水平增加骨折风险5内源性血清雌二醇水平，pg/mL<5

7-9≥10

5-6骨折相对风险ReprintedfromCummingsSR,etal.NEnglJMed.1998;339(11):733-738.

Copyright©1998MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.骨折风险增加约2.5倍雌激素水平检测不到（<5pg/mL）的女性（年龄≥65岁）vs雌激素水平可以检测到的女性（年龄≥65岁）ZOM130717136芳香化酶抑制剂（AIs）治疗增加骨折风险6骨折发生率,%117.75.74.05.34.67.05.0P<.0001P<.001024681012P=.003P=.25他莫昔芬来曲唑阿那曲唑安慰剂依西美坦ATAC2

6,186

68个月IES3

4,72458个月BIG1-984

8,01026个月MA.175

5,18730个月

患者数，N中位随访时间2.32.7P=NSTEAM6

9,67033个月1.AdaptedfromHadjiP.USOncologicalDisease.2007;1:18-21.Availableat:/files/article_pdfs/onco_7588;2.HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62;3.ColemanRE,etal.LancetOncol.2007;8(2):119-127;4.ThurlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757;5.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005;97(17):1262-1271;6.JonesSE,etal.Presentedat:SABCS2008.Abstract15.ZOM1307171367与无肿瘤的女性相比，乳腺癌生存者骨折的风险增加31%*全部所有其他前臂和腕部脊椎(临床)髋部1.080.931.501.311.441.361.351.311.381.31风险比0.50.60.70.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.92.0粗略估算校正模型†*结果来自于妇女健康观察研究

†用年龄、体重、种族和地理区进行校正.AdaptedfromChenZ,etal.ArchInternMed.2005;165:552-558.ZOM130717136病因

抗肿瘤治疗导致性腺功能减退1卵巢去势/抑制（化疗/内分泌/放疗/手术）芳香化酶抑制剂导致雌激素水平降低

肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）CTIBLAIBL81.FredSaad,etal.JofClinicalOncology.2008;26(33):5465-5476;ZOM130717136肿瘤治疗加速骨质丢失9正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.ZOM130717136唑来膦酸治疗预防CTIBL

的临床试验结果ZOM130717136双膦酸盐治疗CTIBL治疗依据保护骨健康，预防骨折以及降低骨折相关的死亡风险CTIBL比正常绝经导致的骨质丢失更加快速1,2治疗机理双膦酸盐靶向作用于骨，能够预防骨质丢失双膦酸盐还能够降低骨转移和疾病复发风险3,4,5,611CTIBL：抗癌治疗引起的骨质丢失1.OsteoporosisInt.1997;7(1):1-6;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.DaubineF,etal.JNatlCancerInst.2007;99(4):322-330;4.MystakidouK,etal.MedOncol.2005;22(2):195-201;5.DielI,etal.NewEngJMed.1998;339(6):357-363;6.GnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691ZOM130717136肿瘤治疗加速骨质丢失12正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZOM130717136Z/ZO/E-ZO-FAST

试验设计13

5年最终分析随机分组03年1年入组标准ER+/PgR+

乳腺癌

绝经后妇女

Tscore≥–2

分层:辅助化疗(有或无)Tscore(>–1或

–1至

–2)A每天补充钙(1000-1200mg)和维生素D(400-800IU).B如果Tscore<–2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸初始治疗4mg每6个月+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸延迟治疗b4mg每6个月完成入组:ZO-FAST:N=1066;Z-FAST:N=602;E-ZO-FAST:527ZOM130717136ZO-FAST:腰椎及胸椎骨密度变化情况14Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.Oralpresentation,S1-3(deBoerR,etal.)SABCS2012Abstract–6–4–20246初始ZOL延迟ZOL12个月24个月36个月48个月60个月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度变化(L2-L4)BMD,%各项P<.0001–6–4–20246初始ZOL延迟ZOL12个月24个月36个月48个月60个月306314336349376365394393419434D3.5%D4.6%D5.1%D5.6%D5.8%胸椎骨密度变化,%各项P<.0001ZOM130717136肿瘤治疗加速骨质丢失15正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZOBCSG-12研究的试验设计1999-2006年进行1,803名绝经前乳腺癌患者激素受体阳性(ER和/或PR阳性)I期和II期,<10例淋巴结阳性除新辅助疗法外未使用放疗治疗时长：3年骨研究亚组N=404随机1:1:1:1手术(+RT)他莫昔芬20mg/d戈舍瑞林3.6mgq28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mgq6m阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mgq6mGnantM,etal.JClinOncol2007;25(7):820-828.GnantM,LancetOncol.2008Sep;9(9):840-9.ZOM130717136ABCSG-12：择泰®停药2年后仍可提高BMD17-15-10-50510BMD变化,g/cm2AdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.36个月60个月36个月60个月36个月60个月36个月60个月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用择泰®使用择泰®-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%内分泌治疗+择泰®治疗36个月，停用择泰®后再随访24个月，总随访时间60个月ZOM130717136乳腺癌内分泌治疗同时联用双膦酸盐可有效预防骨丢失AI=aromataseinhibitor;ANA=anastrozole;BMD=bonemineraldensity;Dmab=denosumab;ER+BC=estrogen-receptor–positivebreastcancer;

HR+BC=hormone-receptor–positivebreastcancer;IBAN=ibandronate;IV=intravenously;LET=letrozole;LHRH=luteinizinghormone-releasinghormone;PMW=postmenopausalwomen;PO=orally;RIS=risedronate;SC=subcutaneously;ZOL=zoledronicacid.aPatientsreceivedLHRHagonist+tamoxifenorANA.bP<.0001forpatientsreceivingLHRHaloneandP=.772forpatientsreceivingZOL+LHRHforchangeinBMDat36monthsvsbaseline.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.2011;21(11):2188-2194;4.LlombartA,etal.ASCOBC.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JCO.2010;28(6):967-975;6.Poster,Abstract#9075(TakahashiS,etal)ASCO2011;7.EllisGK,etal.JCO.2008;26(30):4875-4882.试验N,患者人群治疗腰椎BMD↑ABCSG-121

(骨亚组)N=404绝经前使用戈舍瑞林去势ER+BCLHRHagonist±

ZOL×3yra

(4mgq6mo,IV)Δ11.7%

vs

不加用ZOL(P<.05b)at36moZ-/ZO-/E-ZO-FAST2-4N=2194绝经后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ9%vs

延迟ZOL

(P<.0001)at36+mo日本研究6N=189绝经后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ8%vs

延迟ZOL

(P<.001)at12+moSABRE5N=234绝经后HR+BCANA±RIS×2yr(35mgqwk,PO)Δ3%vs

基线(P=.0006)at24moHALT-BC7N=252绝经后HR+BCAI±Dmab×2yr(60mgq6mo,SC)Δ7.6%vs

安慰剂

(P<.0001)at24moZOM130717136肿瘤治疗加速骨质丢失19正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率ZOM130717136择泰®（唑来膦酸）预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失（CALGB79809试验首次分析）方法N=439,>40岁;I-III期乳腺癌;末次月经在入组前6个月内均接受化疗（Adc),并随机入组初始唑来膦酸（4mg1次/3个月）治疗2年或化疗1年后延迟使用检测基线和12个月腰椎BMD水平结果中位随访1年入组患者中卵巢衰竭患者,n=16612个月两组BMD变化结论：唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失卵巢衰竭定义：12个月随访时闭经>3个月，FSH>30.

20ShapiroCL,etal.ASCO2008,Abstract512.治疗组(n=81)对照组(n=85)P值腰椎BMD平均百分比变化(SD)+2.6(6.4)-6.4(6.7)<0.0001ZOM130717136择泰®预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌

患者的骨质丢失（韩国癌症研究组KCSG-BR06-01）方法III期，开放的，多中心研究N=110，术后接受化疗（AC->T）的绝经前乳腺癌患者随机选择ZOL4mgZOLIVq6mo(2个疗程)或观察骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前，3，6，12个月结果91.8%的患者在化疗后1年内停经12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:6个月:+0.5%ZOLvs-3.6%Obs(P<0.01)12个月:-1.0%ZOLvs-7.5%Obs(P<0.01)12个月时两组自基线变化的总体差异：腰椎:6.5%，髋骨:3.6%(P<.01)骨标记物（uNTX,BALP,Sctx）:ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P<.01,)21Ahn,JHetalSABCS2009abstract2104ZOM130717136唑来膦酸的抗肿瘤特性ZOM130717136多项临床前研究证实唑来膦酸具有独特抗肿瘤特性23细胞粘附细胞增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白

(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人类gdT细胞的扩增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)ZOM130717136唑来膦酸可以抑制肿瘤远处转移过程的多个关键步骤24改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭血管形成原发性肿瘤

转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附

协同抗癌药物刺激免疫监视

减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应诱导肿瘤细胞凋亡ZOM130717136骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2008;22:941-50.骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）归巢静止迁移干细胞“避难所”骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的有利微环境ZOM130717136DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标来源于3个中心的726名乳腺癌患者

初步诊断后的第32个月，15.4%的患者检测到DTCs中位随访时间为55个月26Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.平均值（月）无病生存期长期无病生存期总体生存期每个P<0.001ZOM130717136PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用27ZOM130717136

28唑来膦酸辅助治疗早期乳腺癌时DTC降低缩写:BL,基线;Chx,化疗;DTC,播散肿瘤细胞;ZOL,唑来膦酸.

1.RackB,etal.AnticancerRes2010;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2008;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2008;26(suppl):20s.Abstract559.Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs

不使用ZOL1年(w/Chx)Linetal4(N=45)

每4周使用ZOLvs

使用BL2年1年P=0.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=0.012年Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6个月(n=141)6个月051015202530P=0.099PatientsWithPersistingDTCs,%3个月010203040506070P=0.054PatientsWithPersistingDTCs,%Solomayeretal3(N=96)

每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年

(+AdjRx;n=52)12个月P=0.009010203040506070PatientsWithPersistingDTCs,%ZOM130717136早期乳腺癌患者

辅助应用唑来膦酸的临床试验结果ZOM130717136ZO-FASTZOM130717136Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST:

择泰®-弗隆®

辅助治疗研究研究终点主要终点:

12个月时骨密度(BMD)变化次要终点:36个月及60个月时的BMD变化，疾病复发率，骨标志物，骨折率

ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor;R=randomization;SD=standarddeviation;Z-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial..Identifier:NCT00050011.ZOM130717136ZO-FAST(60个月):

初始ZOL相比延迟ZOLDFS事件发生风险降低34%DFS=disease-freesurvival;HR=hazardratio;ZO-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial;ZOL=zoledronicacid.aMultiplesitesmaybereportedforthesamepatient.Distantmetastasesincludebone,brain,liver,lung,skin,lymphnode,andother.deBoerR,etal.SABCS2010.PosterP5-11-01.FiguresreprintedcourtesyofProf.R.deBoer.疾病复发事件a绝对差别=19DFS1009080706050403020100Disease-FreeSurvival,%0612182430TimeonStudy,months364248546066HR=0.66;log-rankPvalue=.0375初始ZOL4mg(42events)延迟ZOL4mg(62events)532533518511500491488475475463376368初始ZOL延迟ZOLNumberatrisk5334ZOM130717136在延迟唑来膦酸治疗组，经过中位12.8个月的随访后，144(27%)例患者出现自基线BMD的明显下降或发生骨折，且符合方案定义两组间（延迟使用ZOLvs未使用ZOL）基线人口学特征和疾病特征基本平衡ZO-FAST:探索性分析来曲唑+

初始唑来膦酸(IM-ZOL)

(4mg每6个月)N=1,065乳腺癌I到IIIa期

绝经后或肿瘤治疗导致绝经ER+

和/或PgR+

T-评分≥–2.0

来曲唑+治疗持续:5年R延迟唑来膦酸(D-ZOL)若出现以下情况之一:骨密度T-评分<–2临床骨折36个月时无症状骨折ZOM130717136ZO-FAST:延迟治疗组ZOL使用仍能改善患者DFSAbbreviations:BMD,bonemineraldensity;CI,confidenceinterval;DFS,disease-freesurvival;DZOL,delayedZOL;ZOL,zoledronicacid.开始ZOL使用(vs未使用)DFS事件发生风险增加延迟治疗组中DFS事件发生风险降低延迟治疗组中初始化疗(vs未使用)自然绝经后患者(vs治疗后绝经后患者)研究入组时患者年龄≥65岁

(vs<65岁)肿瘤T-分期≥2

(vsT0或T1)局部淋巴结侵犯(vs未侵犯)基线BMDT-评分>–1

(vsT-评分≤–1).0330.4621.5590.8241.2261.9492.1551.698Pvalue.172.597.024.042.156.5031100.1ZOM130717136ABCSG-12ZOM130717136ABCSG-12：

绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ZOL研究终点主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性

ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor;R=randomization;SD=standarddeviation;Z-FAST=Zometa-FemaraAdjuvantSynergyTrial..Identifier:NCT00050011.ZOM130717136ABCSG-12（中位随访84个月）

唑来膦酸有效降低患者DFS事件发生风险达28%无复发死亡第二原发癌对侧乳腺癌远处转移局部复发Oralpresentation,S1-2(GnantM,etal.)SABCS2011ZOM130717136ABCSG-12研究：唑来膦酸抗肿瘤作用具有延续性唑来膦酸用药仅维持3年，早在中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者DFS，且该优势长期持续存在ZOM130717136ABCSG-12中位随访84个月

不同年龄分层患者DFS——年龄较大患者获益更多Oralpresentation,S1-2(GnantM,etal.)SABCS2011ZOM130717136ABCSG-12（中位随访84个月）

唑来膦酸有效降低患者死亡风险达37%Oralpresentation,S1-2(GnantM,etal.)SABCS2011ZOM130717136B-34研究：氯屈瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗

氯屈瞵酸并不改善患者预后*Atthediscretionoftheinvestigator,patientsmayreceiveadjuvantsystemicchemotherapyand/ortamoxifen,ornoadjuvanttherapy.分层因素年龄(<50,≥50)转移性淋巴结数(0,1-3,4+)ER/PgR状态随机第1组氯屈瞵酸*

1600mg/天

×3年第2组安慰剂*

×3年研究人群早期乳腺癌患者I,II期(T1-3,N0-1,M0)安慰剂氯屈瞵酸16561655020406080100%Disease-freeTrtNEvents312286HR=0.91P=0.2702468DataasofMarch31,2011.OralpresentationS2-3(PattersonAGH,etal.)，SABCS2011ZOM130717136GAIN:伊班瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗

伊班瞵酸同样并不改善患者预后研究设计:随机,2×2析因设计IBAN和观察组相比3年的DFS无差异(HR=0.945;P=.59)IBAN和观察组相比3年的OS无差异

(HR=1.04;P=.80)OralpresentationS2-4(MöbusV,etal.)SABCS2011A1组Epi150mg/m2

q2wPac225mg/m2

q2wC2000mg/m2

q2PwEpi150mg/m2

q2wCP2000mg/m2q2wPac65mg/m2

q1wCAP2000mg/m2

d1-d14q3wPelfilgrastimDarbepoetinalphaOREpoetinbetaPelfilgrastimA2组B1组B2组IBAN口服50mg/dfor2年观察CiprofloxacinCiprofloxacinZOM130717136唑来膦酸应用于其他实体肿瘤同样展现出抗肿瘤作用ZOM130717136无骨转移间歇期(在18个月时的分析)晚期实体瘤：ZOL延长了无骨转移生存期

*研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期.1-乳腺,肺部,颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.

MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累计的比例时间（月）1.00.80.60.40.2001020304050P<0.0005中位BMFS,

月ZOL(n=20) 12无治疗(n=20) 6

主要终点：无骨转移生存期（BMFS）N=40ZOM130717136膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期**研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件;OS=总体生存率.

ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2010;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体生存率时间（周）100163240720020406080主要终点：骨骼相关事件（SRE）次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OSN=40488245664ZOM130717136非小细胞肺癌：

ZOL提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*46*研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌;TTP=疾病进展时间;OS=总体生存率;BLR=骨病灶反应;BPI=骨痛量表.

ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2009;125:1705–1709总体生存率疾病进展时间50%P<0.001265days150天50%578days384天P<0.0011.00.80.60.40.20累计生存率05001000150020002500生存期（天）A组(n=87)B组(n=57)1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）A组(n=87)B组(n=57)主要终点：TTP，OS次要终点：BL