药物GLP认证专题知识

中国药品GLP认证国家食品药品监督管理局药品认证管理中心李见明.03南京药物GLP认证专题知识第1页我国疫苗监管体系经过WHO评定3月1日，世界卫生组织（WHO)教授贝尔加比博士在会上宣告：“中国疫苗监管体系经过了WHO评定。中国企业能够就自己生产疫苗向WHO申请预认证。”此次评定顺利经过证实我国疫苗监管体系到达国际标准，也开启了我国疫苗产品走向世界大门。其经过预认证产品有可能进入联合国疫苗采购计划，或者取得其它国家和地域认可而采购。我国是疫苗生产大国，现有疫苗生产企业30余家，年生产能力到达近10亿剂，居世界前列。药物GLP认证专题知识第2页内容概要药品监督管理部门药品GLP发展药品GLP监督管理法律法规药品GLP现实状况药品GLP认证药物GLP认证专题知识第3页国家食品药品监督管理局

STATEFOODANDDRUGADMINISTRATION(SFDA)

办公室政策法规司食品许可司食品安全监管司药品注册司（中药民族药）药品安全监管司稽查局

……药物GLP认证专题知识第4页SFDA药品认证管理中心国家食品药品监督管理局药品认证管理中心办公室信息处检验一处检验二处检验三处GLPGCPGAPGMP体外诊疗试剂药物GLP认证专题知识第5页药品非临床研究相关法律法规《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理方法》《药品非临床研究质量管理规范》《药品非临床研究质量管理规范认证管理方法》

关于推进实施《药品非临床研究质量管理规范

》通知药物GLP认证专题知识第6页药品非临床研究相关技术指导标准化学药品长久毒性试验技术指导标准化学药品急性毒性试验技术指导标准化学药品非临床药代动力学研究技术指导标准细胞毒类抗肿瘤药品非临床研究技术指导标准中药、天然药品长久毒性研究技术指导标准药品遗传毒性研究技术指导标准生物组织提取制品和真核细胞表示制品病毒安全性评价技术审评普通标准……药物GLP认证专题知识第7页药品非临床研究监督管理安全性评价研究中心药品GLP中心认证定时检验、整改检验项目检验药品注册现场核查有因检验日常监管药物GLP认证专题知识第8页GLP适用范围各国GLP适用范围不尽相同美国FDA——色素和食品添加剂、饲料添加剂、人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器具、电子产品等OECD——化学制品如工业化学品、人用药品、兽用药品、化装品、食品添加剂及农药等中国SFDA——药品药物GLP认证专题知识第9页药品GLP发展历史1991年3月，国家科委组织起草药品GLP1993年，国家科委开启“九五”重点攻关项目，支持了国家新药安全评价监测中心等四个单位。1993年12月，国家科委公布了《药品非临床研究质量管理要求（试行）》。1999年10月，SDA颁布了《药品非临床研究质量管理规范（试行）》。药物GLP认证专题知识第10页药品GLP发展历史年5月开始作为试点检验，对国家新药安全评价监测中心、国家上海新药安全评价研究中心、国家成都新药安全评价研究中心、江苏药品研究所安评中心进行了检验。年5月，SDA公告了上述四家经过药品GLP检验。年6月，SFDA局长2号令《药品非临床研究质量管理规范》药物GLP认证专题知识第11页药品GLP发展历史年8月，印发了《药品非临床研究质量管理规范检验方法（试行）》。并正式开始对实施GLP试验室进行GLP检验。此举使中国GLP建设迈出了实质性一步。年11月，“关于推进实施《药品非临床研究质量管理规范》通知药物GLP认证专题知识第12页，“关于推进实施《药品非临床研究质量管理规范》通知自年1月1日起，未在国内上市销售化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售从植物、动物、矿物等物质中提取有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂；中药注射剂新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求试验室进行。不然，其药品注册申请将不予受理。年1月以前已开展上述药品非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可给予受理。药物GLP认证专题知识第13页药品GLP发展历史年4月公布了新“药品非临床研究质量管理规范认证管理方法”和“GLP认证检验评定标准”，共280条检验细则，同时规范和完善了检验人员检验流程和原始统计，使GLP检验过程愈加公开、公平、公正。药物GLP认证专题知识第14页新药临床前安全性评价研究意义

实用意义：新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评主要内容，SFDA公布《药品注册管理方法》中要求：化学药：新药毒理学研究资料就有9项（资料18-26），约占总数1/3中药：新药毒理学研究资料就有7项（资料21-27），约占总数1/4治疗用生物制品：新药毒理学研究资料就有10项（资料18-28），约占总数1/4药物GLP认证专题知识第15页GLP已成为国际上药品安全性试验研究共同遵照规范世界各国GLP即使各有特点，不过基本标准是一致提升药品非临床研究质量确保试验数据真实性、完整性和可靠性最大程度地防止人为原因产生错误和误差，尽可能在试验早期发觉并修正确保临床用药安全实施GLP目标药物GLP认证专题知识第16页GLP基本精神

GLP基本精神在于：“怎样降低人为误差，以得到可信性高试验数据”。降低系统误差防止偶然误差杜绝过失误差试验条件试验系统试验人员试验操作试验资料标准化规范化试验数据和结果质量药物GLP认证专题知识第17页实施药品GLP现实状况SFDA成立ICH中国研究小组安全部分工作组公告机构数量：43家ALAKAA认证：数家机构合资申请：2家整体水平：逐步提升个别项目接收FDA检验药物GLP认证专题知识第18页药品GLP认证情况公告：43家药检所：6家企业：10家大学：5家试验项目7-9项：19家试验项目＜5项：14药物GLP认证专题知识第19页药品GLP认证药物GLP认证专题知识第20页药品GLP认证试验项目单次和屡次给药毒性试验(啮齿类)单次和屡次给药毒性试验(非啮齿类)生殖毒性试验(□I段、□II段、□III段)遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验)致癌试验局部毒性试验免疫原性试验安全性药理依赖性试验毒代动力学试验

药物GLP认证专题知识第21页药品GLP认证检验主要内容组织机构和人员试验设施与管理仪器设备和试验材料标准操作规程研究工作实施资料档案其它(试验技术现场考评、计算机系统)申请试验项目药物GLP认证专题知识第22页药品GLP认证程序申请SFDA受理SFDA-CCDSFDA注册司公告资料审查检验前准备现场检验撰写审核件药物GLP认证专题知识第23页药品GLP认证检验程序申请受理资料审查现场检验审核公告药物GLP认证专题知识第24页申请与受理申请电子申请书面申请受理国家局行政受理服务中心药物GLP认证专题知识第25页资料审查资料审查是对申请机构提供各项申报资料进行书面审阅并给出审查意见过程。26药物GLP认证专题知识第26页资料审查内容一、机构概要机构发展概况组织机构框架图试验设施平面图二、组织机构设置与职责三、机构人员组成情况、人员基本情况以及参加培训情况27药物GLP认证专题知识第27页资料审查内容（续）四、机构主要人员情况机构责任人质量确保部门责任人专题责任人动物喂养管理责任人组织病理学检验部门责任人资料保管责任人供试品管理责任人其它责任人28药物GLP认证专题知识第28页资料审查内容（续）五、动物喂养区域及动物试验区域情况动物设施面积和动物收容能力情况各动物喂养区平面图动物喂养区人流、动物流、物品流、污物流、空气流等流向图环境条件饲料、饮水、垫料等动物用具起源与检测功效试验室、化学及生物污染特殊区域环境控制情况清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况试验动物起源、质量合格证实和检疫情况29药物GLP认证专题知识第29页资料审查内容（续）六、仪器、仪表、量具、衡器等七、机构主要仪器设备八、SOP（制订、修改及废弃）九、计算机系统运行和管理情况十、药品安全性评价研究实施情况30药物GLP认证专题知识第30页现场检验制订检验计划，印发检验通知选派检验员，联络省局观察员通知被检验单位，实施现场检验整理检验资料审核上报药物GLP认证专题知识第31页现场检验（续）制订检验计划检验计划主要包含：被检验机构名称、专业名称、检验时间、拟派检验员检验计划上报局药品注册司药物GLP认证专题知识第32页现场检验（续）深入完善现场检验方案，组织检验组，通知被检验单位，并通知申请人。检验组普通为3-6人，实施组长负责制，检验组组员由药品监督管理部门人员和教授按1：1百分比组成。依据被检验机构情况，组织相关教授参加检验。被检验单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员帮助检验工作。药物GLP认证专题知识第33页现场检验（续）预备会议:1、组长组织召开

2、阅读申请机构申请资料

3、熟悉现场检验方案

4、检验员现场检验分工

5、与被检验机构深入明确抽查试验项目药物GLP认证专题知识第34页现场检验（续）现场检验开始时，检验组召开开启会议，由检验组组长向被检验单位宣告检验内容、要求和纪律等。被检验单位汇报机构情况。被检验单位应配合检验组工作，确保所提供资料真实和完整，并选派相关人员帮助检验组工作。药物GLP认证专题知识第35页现场检验（续）现场检验方式有：查看现场，查阅资料、问询试验人员、摄像或复印材料取证。对文字材料复印件需加盖机构印章。检验组如实做好检验统计，对检验中发觉问题，必要时应予取证。复印相关资料作为检验汇报附件交局认证中心存档，检验员个人不得保留被检单位任何资料。天天检验结束后，检验组汇总检验情况，必要时与被检验机构沟通。药物GLP认证专题知识第36页现场检验（续）现场检验结束后，召开由认证中心人员、检验组组员、省级药品监督管理部门人员、省级卫生主管部门人员等参加会议，主要内容是：（1）情况汇总：检验组组员对所负责检验项目进行情况汇总，提出问题清单。（2）确定现场检验意见：撰写《药品GLP认证现场检验意见》和不合格项目

，现场检验意见包含：被检验单位整体看法、存在问题或缺点，检验意见和不合格项目需经检验组全体组员经过并签字。药物GLP认证专题知识第37页现场检验（续）末次会议

1、检验组召开由检验组组员、参加现场检验相关工作人员及被检验单位责任人和相关人员参加结束会议，通报检验情况。

2、被检验单位对所通报情况如有异议，可提出意见或针对问题进行说明和解释。对有显著争议问题，必要时可进行重新查对。

3、如仍不能达成共识问题，检验组应做好统计，经检验组全体组员和被检验单位责任人签字，双方各执一份。

4、对现场检验发觉问题，被检验机构十日内向认证中心提交整改汇报。药物GLP认证专题知识第38页现场检验（续）现场检验时间普通为3至5天，依据检验工作需要可适当调整。检验组将整理好检验员统计及现场检验意见等相关资料全部提交认证中心。药物GLP认证专题知识第39页审核与公告认证中心：检验结果及相关信息录入药品GLP认证数据库，对现场检验情况进行综合分析评定，将评定意见报SFDA。SFDA对现场检验检验意见进行审核，将审核结果书面通知被检验机构及其所在地省级药品监督管理部门。审核结果：1、不经过

2、发限期整改通知书，期限6个月

3、给予公告、发给GLP认证批件药物GLP认证专题知识第40页检验标准检验条款总共280项标有“＊＊”项目为关键项目，共6项标有“＊”项目为重点项目，共30项其它244项为普通项目药物GLP认证专题知识第41页检验内容A组织机构和人员，66条B试验设施与管理，29条C仪器设备和试验材料，33条D标准操作规程，31条E研究工作实施，56条F资料档案，16条H申请试验项目，45条药物GLP认证专题知识第42页现场检验汇报审核关键项目重点项目普通项目缺点项目整改汇报药物GLP认证专题知识第43页组织机构和人员管理GLP对“组织机构”和“人员”基本要求包含：

1、足够、专业、合格人员

2、合理组织机构

3、明确分工和职责

4、有效培训和教育药物GLP认证专题知识第44页问题机构主要人员或设施发生了重大变更后，是否及时向省级药品监督管理部门汇报？试验设施是指新建试验设施或原有试验设施进行重新装修后正式启用，并纳入GLP体系管理。以上两部分发生变更，机构应及时向省级药品监督管理部门提交汇报，省级药品监督管理部门应及时组织检验，经过检验应对被检验机构发放立案证实，并将检验结果报送国家食品药品监督管理局。药物GLP认证专题知识第45页问题案例：某机构检验中，发觉该中心在FM和QAM之外，还设置了两名中心副主任，但在查中心副主任职责SOP时，只是简单要求了：“帮助中心主任工作等”责任，两名副主任分工含糊，责任不明确。药物GLP认证专题知识第46页问题对试验中发生可能影响试验结果任何情况应及时向专题责任人汇报。案例：某专题试验方案要求，雌雄豚鼠购入时体重范围应为250-300g，而实际为雄性豚鼠165.9-217.9g，雌性为165.4-213.0g。工作人员在检疫和称重时发觉异常，未及时向专题责任人作书面汇报。对照280条包括到“A2.7—对试验中发生可能影响试验结果任何情况应及时向专题责任人汇报”。药物GLP认证专题知识第47页试验设施试验动物设施组成喂养、试验区域饲料、垫料及动物管理使用物品保管、储存区域洗刷、消毒区域废弃物保管、处理区域药物GLP认证专题知识第48页常见问题大动物喂养区设施简陋，大动物管理相对粗放动物试验区域相对面积较小；大动物（犬、猴）试验室单间面积偏小大动物笼具面积较小，不符合标准动物试验设施设计还有一些步骤不够合理或有缺点尤其是动物饲料贮存间不具备必要降温，通风装置。有动物试验设施缺乏饲料、垫料或其它动物用具贮存设施，或其环境条件不符合要求药物GLP认证专题知识第49页问题动物试验设施温度、湿度、压力梯度等环境条件指标检测、统计系统不够完备、规范人员、培训和SOP从事动物管理人员业务素质较低未配置足够兽医人员人员未经过足够培训SOP不及时更新，科学性和可操作性较差原始统计真实性和完整性药物GLP认证专题知识第50页SOP常见问题1、制订SOP数量不足，与试验工作不完全适应。（如：机构申请了致癌试验项目，未制订对应SOP）2、制订SOP不遵照GLP规范。如：GLP规范中要求试验方案最少包含15项内容，申请机构制订大鼠屡次给药毒性试验方案，经常缺失“饲料名称或代号”项）药物GLP认证专题知识第51页问题3、制订SOP科学性不强。如：在屡次给药毒性试验方案SOP中，检测指标确实立照抄SFDA相关指南，不考虑供试品特殊性。如生育调整药物安全性评价，需要对激素进行检测，而方案制订时，未能在对应SOP中找到设置指标特殊性要求。药物