侵袭性真菌感染治疗的再思考

侵袭性真菌感染治疗的再思考重症患者抗真菌治疗的困境：雾里看花重症患者IFI发生率高、死亡率高IFI的早期诊断难重症患者真菌感染的病原多样性治疗药物的代谢特点、选择考虑如何平衡药物治疗的风险和益处3内容重症患者真菌菌群新变化如何选择抗真菌药物抗真菌药物的代谢特点抗真菌药物的联合用药抗真菌药物的副作用Issue重症患者真菌菌群的新变化5China-SCAN

研究概述描述中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的流行病学，微生物学和管理现状的多中心，前瞻性，观察性研究。历时18个月（

2009年11月-2011年4月）对全国63家医院，67间重症监护病房（ICU）中的侵袭性念珠菌感染情况进行了分析。共计96,060例患者纳入China-SCAN研究。5GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother2013Jul;

68(7):1660-8.GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother2013Jul;

68(7):1660-8.6China-SCAN

研究概述：入选患者标准年龄≥18岁，具有感染的临床症状（根据主治医生的意见），并符合下列诊断标准中的至少一个正常无菌部位(黏膜除外)

穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检见酵母细胞至少一份外周血培养物的念珠菌呈阳性通过无菌技术从正常无菌部位（如脑脊液，胸膜，腹膜或腹膜脓肿液）取得的标本，其培养结果呈念珠菌阳性7China-SCAN:中国ICU侵袭性念珠菌流行病学数据总计由244例患者获得389株念珠菌*其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）。最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。7*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother2013Jul;

68(7):1660-8.中国的China-SCAN研究显示，中国ICU侵袭性念珠菌感染确诊时间漫长入院至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为15.5天（范围：0

–

1611天）入住ICU至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为10.0天（范围：0

-

330天）8入院至确诊ICI的中位数时间入住ICU至确诊ICI的中位数时间15.510.0GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother2013Jul;

68(7):1660-8.GuoFengmei,etal.JAntimicrobChemother2013Jul;

68(7):1660-8.9China-SCAN研究的启示：期待更加全面的研究China-SCAN

只是针对念珠菌感染的调查研究，侵袭性曲霉感染并未包括在内，然而ICU中的曲霉感染不容忽视ICU侵袭性曲霉感染不容忽视霉菌感染的比例为16%曲霉感染

57例毛霉菌感染

4例镰刀菌感染

1例木霉菌感染

1例38个

ICUs

of

27个意大利医院384

例真菌感染

(318例侵袭性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隐球菌感染)TortoranoAMetal.Mycoses.2011,55:

73–79.ICU患者曲霉感染死亡率高曲霉感染患者12周归因死亡率高达40.2%死亡率(%)全因死亡率归因死亡率(曲霉)时间(周)NivoixYetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;

47:1176–84现有的诊断手段是否能够清晰的看到重症患者真菌的全貌？对于ICU的患者而言，在那些免疫功能低下的患者中IFI的诊断工具显示更低的敏感率诊断工具病原菌障碍培养所有真菌组织病理学所有真菌GM实验曲霉菌影像学所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌属G实验念珠菌和曲霉菌相较于细菌需要更长的培养时间，血培养可能出现假阴性。无法通过培养区别致病和定植需要进行侵入性操作，由于细胞形态相似鉴别诊断困难难以从其他炎症反应和细菌感染中将真菌感染区分出来。免疫受限患者影像学表现不显著Beta-内酰胺药物导致假阳性，在实体器官移植患者中较低的敏感率，不确定的折点透析患者，免疫球蛋白的应用等的假阳性的发生，存在争议的折点缺乏标准化的检测商品Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;

45:205–16.13长期小剂量摄入激素会对免疫状态多样性有所影响吗？CHEST2003;

123:488–498肺部免疫水平在激素摄入的情况下显著降低CandidasorAspergillus

:危险因素的叠加与差异Riskfactorof

Candidiasis1-5Prolongedlengthof

stayHigh

acuityDiabetesRenal

failureHemodialysisBroad-spectrum

antibioticsCentralvenous

catheterParenteral

nutritionImmunosuppressive

drugsCancerand

chemotherapySevereacute

pancreatitisCandidacolonizationat

multiplesitesSurgeryTransplantationRiskfactorofAspergillosis

6-9Prolongeduseof

antibioticsUseofcentralvenouscathetersand/ormechanical

ventilationDefensesystemsofpreviously

healthyindividualsImmunosuppressioninsepsisand

MODSProlongedtreatmentwithcorticosteroidsbeforeadmissiontothe

ICUChronicobstructivepulmonary

diseaseSystemicdiseasesrequiringimmunosuppressivetherapy2.BlumbergHM,JarvisWR,TheNationalEpidemiologyofMycosis

Survey.ClinInfectDis2001;

33:177–1863.GarbinoJ,LewDP,RomandJA,etalIntensiveCareMed2002;

28:1708–17174.PelzRK,AnnSurg

2001;233:542–5485.EggimannP,CritCareMed1999;

27:1066–10721.McKinnonPS,GoffDA,ArchSurg2001;136:1401–1408;discussion14096.PoldermanKH,GirbesARJ.IntensiveCareMed2002;

28:18–27.HarteminkKJ,PaulMA.IntensiveCareMed2003;

29:2068–71.8.PalmerLB,Thorax1991;

46:15–20.9.LeavBA,FanburgB,NEnglJMed2000;

343;586.曲菌在念珠菌感染高危因素基础上的叠加，增加了部分病人（激素应用，气道病变及脏器衰竭）真菌感染的复杂性死亡患者感染部位的启示：复杂的肺部日本Toho对其3个医学中心和40个临床科室1955-2006年间的10297例尸检进行分析，供有411例IFI。肺部是实体器官受累的主要部位尸检患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈现多样性念珠菌在尸检患者中发病率与流行病学的差别可能体现在血流感染对数据差异的影响Figure3Distributionsoffocirelativetomajorpathogensofinvasivefungalinfections(IFIs).ThefrequencyoforganinvolvementbysitewascalculatedfromtheparameterspecificationinallIFIsforeachpathogen.Lungwasthemostcommonlyinvolvedsiteirrespectiveoffungalspecies,representing48.9%ofcandidiasis,64.9%ofaspergillosis,65.5%ofcryptococcosisand66.7%ofmucormycosis.Therewasatendencyformultipleorganinvolvementamongcasesofcandidiasisand

mucormycosis.Mycoses,2012,55,435–44316累及部位与致病病原菌菌的侵犯特点：Tissue

or

Mucosa念珠菌的嗜粘膜1曲菌的嗜肺性和组织侵蚀2LancetInfectDis2003;3:

685–702Aspergillosisin

the

ICU

•

CID

2007:45

(15

July)•

205念珠菌属可以出现假菌丝和真菌丝，但并不是所有的念珠菌种都有真假菌丝念珠菌属微生物学和生物学特性只有白念珠菌具有产生芽管的能力光滑念珠菌不能产生真假菌丝白念珠菌在组织内常呈菌丝体，与孢子相比，不易被吞噬，因此其致病性增加，其他念珠菌形成菌丝能力弱，故致病力也相对较弱念珠菌属菌丝假菌丝芽管热带念珠菌++-白念珠菌+++近平滑念珠-+-光滑念珠菌---念珠菌属可定植在人体多个部位，当生理屏障被破坏、免疫能力低下即可导致感染酵母菌 主要菌种 流行病学 主要危险因素白念珠菌近平滑念珠菌念珠菌

光滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌感染率升高对抗真菌药物的耐药性增加CVC粒缺类固醇治疗定植抗生素治疗大手术宿主因素：念珠菌感染可发生于各临床科室属于粘膜屏障破坏类及菌群失调类PasqualottoACandDenningDW.Businessbriefing:Europeanoncologyreview

2005非白念上升原因推测热带念珠菌检出率升高的原因热带念珠菌有生成假菌丝及菌丝的能力，对宿主细胞的侵袭力更强大，可形成成熟的生物膜结构，丝状形态明显更易发生在癌症患者与粒缺的患者光滑念珠菌检出率升高的原因虽然其致病性与毒性均不及白念珠菌，但由于它对唑类抗真菌药物存在先天性或获得性耐药，所以可能其检出率升高与药物选择机制有关非白念上升原因推测近平滑念珠菌检出率升高的原因主要存在于皮肤和黏膜表面，与导管等生物装置的表面有亲和力，能形成生物膜导致耐药在医院中的传播主要通过护理人员的手，与医院环境有关有研究表明：棘白菌素类药物的使用与近平滑念珠菌血症发生呈正相关21近平滑念珠菌的独特之处在导管及其他植入装置中形成生物膜更易累及病情危重的新生儿近平滑念珠菌

作为非白念珠菌中的重要一员，近平滑念珠菌与其它非白念相比，发生率较高，死亡率相对较低，那么，近平滑念珠菌有一些什么样的独特处呢？易于在全胃肠外营养液中生长易通过手部在院内传播近平滑念珠菌更易通过院内手传播引起感染医务工作者的手是外源性近平滑念珠菌的主要传染媒介近平滑念珠菌是人类皮肤的正常菌种之一与手部存在定植的医务人员接触对患者来说可能是一种威胁报告指出，近平滑是医务人员的手部最常检出的菌种：在1993-1995年间采集自美国NICU工作人员的2989份标本中，近平滑检出阳性率为19%2005年发表的一篇报道在巴西一家医院的21名NICU工作人员中，手部真菌阳性率为13名(62%),其中7名(53.8%)近平滑念珠菌为阳性SaimanLetal.PediatrInfectDisJ.2001Dec;20(12):1119-24.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.2008

Oct;21(4):606-25.侵袭性曲霉菌病高危人群血液恶性肿瘤实体器官移植受者免疫抑制状态独立高危因素长时间严重粒缺——中性粒细胞<500/

l，连续>10天MariaJ.G.T，etal.Drugs2008;68(14):

1941-1962Issue抗真菌药物选择：疗效第一位25起始抗真菌治疗方案的选择选择抗真菌药物的依据：疾病严重程度

60.1%脏器功能 44%安全性：

51.7%避免药物相互作用30.2%药物种类：起始用药：– 98.5%为单药治疗– 仅3例（1.5%）为联合用药JAntimicrobChemother2013;68:

1660–1668第43版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++-新型隐球菌+++++++-+++微生物抗真菌药物-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）•

+伏+有立活康性，唑二对线光用滑药(、临克床作柔用、稍葡差）萄；牙++念+有珠活菌性，以一及线新用型药（隐临球床菌常常的有体效外）抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强，对隐球菌天然耐药TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2013(43th

Edition)第43

版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）；++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）烟曲霉黄曲霉--++++++++++++++++++(MIC高)土曲霉-+++++++-镰刀菌属-±++-++(脂质剂型)尖端赛多孢子菌--+++--多产赛多孢子菌--+---毛孢子菌属+--++-+接合菌（如毛霉属、根霉属）----+++（脂质制剂）暗色霉菌-+++++++微生物 抗真菌药物氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

棘白菌素类

两性霉素B在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性，但对接合菌无效TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2013(43th

Edition)MikulskaM,BassettiM,RattoS,etal.MediterrJHematolIn2fe8ctDis.2011;3(1):e20110

07.伏立康唑对近平滑念珠菌敏感度高于其它抗真菌药物China-SCAN:近平滑念珠菌是主要非白念菌属棘白菌素药物耐药率呈逐年上升趋势2013

TIMM会议中发布的念珠菌药敏研究杜克医学中心的Alexander教授等人对2001年-2010年收集的313例光滑念珠菌进行了对棘白菌素药物敏感性的测试发现起耐药率呈逐年上升趋势。Confidentialdocument,onlyforinternalorconsulatediscussionAlexander,etal.CID

2013TheeffectsofantifungalagentstoconidialandhyphalformsofAspergillusfumigatus.MedMycol.2010

Feb;48(1):48-55.伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性研究显示：卡泊芬净无论浓度多高，均无法完全抑制烟曲霉菌丝的生长；伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉菌丝伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性浓度(mg/L)浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，有较好的PAE无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要AUC>MIC参数主要参数T>MIC，T>PMAIECT1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药3020100Cmax/MICT>MIC0.581624依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时介于浓度依赖和时间依赖40之间注：PAE，抗生素后效应；

T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度AndesD.AntimicrobAgents

Chemother.2003;47:1179-1186.重症患者可能存在PK/PD方面的改变重症患者有诸多因素会导致治疗药物药代动力学的改变药物动力学的改变：血流动力学的不稳定，导致的低组织灌注内环境的pH环境改变，体液转移以及蛋白结合的问题导致的分布容积的增加和组织浓度的下降器官功能的改变和循环量的改变导致的代谢水平和清除率的变化支持治疗（如CRRT、ECMO等）对治疗药物的影响CritCareClin

22(2006),255-271.33重症感染患者常伴有多种疾病状态患者百分比（%）VincentJL,etal.JAMA.Dec2

2009;302(21):2323-2329.EPIC

II研究：

75个国家的1265间ICU病房的14,414名患者参加的前瞻性调查研究患者入住ICU合并其他疾病数ICU患者特点：高龄肾功能不全低蛋白水平分布容积增大基础疾病联合用药支持治疗，CRRT……基础分布容积和感染状态下分布容积改变的临床意义VdSever

InfectionVd亲水性药物在感染状态下随着药物向水中和渗出部位的分布，药物分布容积增加。但感染部位/组织浓度却相应减少。Stableis

better与药物分子量和脂溶性相关联，在低灌注状态下药物的组织分布能力对感染部位的清除至关重要Higheris

better重症患者分布容积的改变和对组织药物浓度的影响在重症感染患者中药物的分布容积都会显著增加分布容积的增加来源于药物向组织间隙和水肿部位的分布，药物的靶器官浓度相应降低Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol

2011抗真菌早期治疗的药物选择原则除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净蛋白结合率%>95>951099.8589799脑脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼组织穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《药理学》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl

1):S28-39.37重症患者的药物分布容积的改变伏立康唑：重症患者分布容积没有显著变化氟康唑：重症患者分布容积增加 米卡芬净：重症患者分布容积没有显著变化*缺少卡泊芬净分布容积数据两性霉素B：重症患者分布容积减少脑脑脊液肺4（×血浆浓度）0.22-1倍脑1脑脊液2肺3（×血浆浓度）11倍2-3倍威凡®伊曲康唑ElterT,etal.IntJAntimicrobAgents.

2006;28:262–265.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:

728-732.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:

1878-1880.伊曲康唑产品说明书.无数据脑4脑脊液肺4（×血浆浓度）1倍卡泊芬净0.06倍药物组织穿透性无数据无数据2-3倍威凡适当的亲脂性和较小的分子量保证其广泛的组织分布和靶器官穿透力达到稳态血药浓度时间威凡24小时即能够达到稳态血药浓度；1伊曲康唑在第2-4天达到稳态血药浓度；2卡泊芬净在体内剂量的累加多数在最初的3天左右完成，14天后逐步达到稳态的血药浓度。324小时 达到稳态血药浓度威凡科赛斯>5-7天 达到稳态血药浓度卡泊芬净在首剂负荷剂量的情况下需要更长的时间以达到稳态血药浓度。伊曲康唑2-4天达到稳态血药浓度威凡产品说明书斯皮仁诺产品说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.

739–745China-SCAN研究:

5种常见抗真菌药的体外抑菌浓度MIC90值在添加抗真菌药物后，将菌株置于35℃下培养24小时以确定MIC值。LiuWeietal.JAntimicrobChemother

doi:10.1093/jac/dkt330Issue抗真菌药物的代谢特点肾脏替代治疗对抗真菌药物的消除+Drug分布容积CL

RRT与Vd

成反比蛋白结合律CL

RRT与蛋白结合律成反比分子量CL

RRT与分子量成反比不同的肾脏替代治疗对药物的清除能力：CVVHDF

>

CVVH

>

IHD,分子量+蛋白结合律+分布容积

=

药物丢失率不同抗真菌药物在CRRT下的清除率氟康唑1-7通过透析清除药物剂量>50%伏立康唑8-10通过透析清除药物剂量~7-10%棘白菌素类卡泊芬净透析患者使用剂量无需调整剂量12ScholzJ,JMolMed(Berl)

1995;73:145–7.BergnerR,NephrolDialTransplant2006;21:1019–23.3.MuhlE,EurJClinPharmacol

2000;56:671–8.4.ValtonenM,JAntimicrobChemother1997;40:695–700.5.YagasakiK,IntensiveCareMed

2003;29:1844–8.KishinoS,TherDrugMonit

2001;23:4–8.WolterK,EurJClinPharmacol

1994;47:291–2.8QuintardH,TherDrugMonit2008;30:117–9.9.RobatelC,JAntimicrobChemother

2004;54:269–70.FuhrmannV,JAntimicrobChemother

2007;60:1085–90.BellmannR,JAntimicrobChemother

2003;51:671–81.WeilerS,etal.Basic&clinicalPhar&Toxi.

2011,109(suppl.1),20Cmax（mg/l）T1/2(h)CL(ml/h/kg)第一次给药后CVVH10.84±6.0914.8±3.47.21±1.06Off-CVVH6.79±0.7911.9±1.59.59±1.44稳态检测CVVH10.84±2.3816.1±3.95.47±2.39Off-CVVH9.16±2.0617.2±5.65.18±2.54两性霉素B--不易被清除脂质体两性霉素B—不能被清除伊曲康唑透析不能清除抗真菌药物在体外膜肺氧和(ECMO)下的PK

变化VoriandCasposequestrationduringECMO

1伏立康唑会在ECMO循环中丢失71%的药物剂量，增加给药量无法达到最佳治疗浓度卡泊芬净的药物浓度同样在ECMO的状态下难以维持，治疗过程中需要进行药物的血药浓度监测由于药物分子量，电离度和物理化学特性，两性B脂质体与复合材料的相互作用较小。能够达到理想治疗浓度Isabel

Spriet*在2009年报道了相反的研究结果2患者在剂量加倍的情况下应用ECMO前后药物半衰期，清除率和分布容积没有显著差异，但较正常人群数据清除率为原有数据的1/2,循环通路中的药物浓度会累积至正常浓度的2倍。IntensiveCareMed(2009)

35:183–184JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,

767–770抗真菌药物在ECMO应用状态下PK数据相对复杂，缺乏大量循证下的成人患者数据。应用过程中血药浓度的监测是必要的Issue抗真菌药物的联合用药46真菌细胞膜磷脂双分子层麦角甾醇

-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白

-(1,3)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶GS三唑类–抑制CYP3A依赖性14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑棘白菌素

–

抑制葡聚糖合成酶，

破坏细胞壁:卡泊芬净KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,

Italy.真菌细胞壁两性霉素B：与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性抗真菌药物的作用机制理论上：三唑类破坏麦角甾醇，两性霉素B需与麦角甾醇结合实际上：先使用两性霉素：无负效应先使用三唑类：常常拮抗SchevenAAC39:1779,’95,SchevenMycoses38(S1):14,

‘95三唑类+两性霉素B？三唑类+两性霉素B菌属体外试验动物试验人体试验念珠菌氟康唑+两性霉素B：不影响两性霉素B作用氟康唑+两性霉素B治疗念珠菌菌血症：比单独使用两性霉素B的治愈率更高伊曲康唑+两性霉素B：拮抗伊曲康唑+两性霉素B：联用疗效小于单独使用两性霉素B泊沙康唑+两性霉素B：疗效较好曲霉素酮康唑+两性霉素B：拮抗/无影响先酮康唑，后两性霉素B：在老鼠模型中效果较差伊曲康唑+两性霉素B：拮抗伊曲康唑+两性霉素B:鼠类散播性疾病模型：多数为无相互作用，偶见拮抗鼠类神经系统性曲霉菌感染模型：合用的存活率有高于单独使用的趋势伊曲康唑+两性霉素B治疗曲霉菌：比单独使用两性霉素B治愈率更高隐球菌氟康唑+两性霉素B：协同/无影响氟康唑+两性霉素B疗效确切，但如氟康唑先用，则疗效较差两性霉素B+5-氟胞嘧啶治疗HIV相关性隐球菌脑膜炎：杀灭真菌速度比单独两性霉素B、两性霉素B+氟康唑5-氟胞嘧啶或三者联用更高伊曲康唑+两性霉素B：无影响组织胞浆菌属氟康唑+两性霉素B：疗效较差毛孢子菌属氟康唑+两性霉素B：疗效优于单独使用两性霉素B,尤其是同时联用左氧氟沙星三唑类+两性霉素B菌属体外试验动物试验人体试验念珠菌氟康唑+两性霉素B：不影响两性霉素B作用氟康唑+两性霉素B治疗念珠菌菌血症：比单独使用两性霉素B的治愈率更高伊曲康唑+两性霉素B：拮抗伊曲康唑+两性霉素B：联用疗效小于单独使用两性霉素B曲霉素酮康唑+两性霉素B：拮抗/无影响先酮康唑，后两性霉素B：在老鼠模型中效果较差伊曲康唑+两性霉素B：拮抗伊曲康唑+两性霉素B:鼠类散播性疾病模型：多数为无相互作用，偶见拮抗鼠类神经系统性曲霉菌感染模型：合用的存活率有高于单独使用的趋势伊曲康唑+两性霉素B治疗曲霉菌：比单独使用两性霉素B治愈率更高隐球菌氟康唑+两性霉素B：协同/无影响氟康唑+两性霉素B疗效确切，但如氟康唑先用，则疗效较差两性霉素B+5-氟胞嘧啶治疗HIV相关性隐球菌脑膜炎：杀灭真菌速度比单独两性霉素B、两性霉素B+氟康唑5-氟胞嘧啶或三者联用更高伊曲康唑+两性霉素B：无影响组织胞浆菌属氟康唑+两性霉素B：疗效较差毛孢子菌属氟康唑+两性霉素B：疗效优于单独使用两性霉素B,尤其是同时联用左氧氟沙星毛霉菌泊沙康唑+两性霉素B脂质体：疗效较好其他抗真菌药物联用联用药物品种菌属体外试验动物试验人体试验三唑类+卡泊芬净念珠菌氟康唑+卡泊芬净：无影响曲霉素伏立康唑+卡泊芬净治疗曲霉菌：比单独使用两性霉素B

的90d生存率更高两性霉素B+卡泊芬净念珠菌卡泊芬净+两性霉素B:协同氟胞嘧啶+三唑类曲霉素氟胞嘧啶+伊曲康唑：拮抗氟胞嘧啶+两性霉素B曲霉素氟胞嘧啶+两性霉素B:协同Issue抗真菌药物的副作用54重症患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害抗真菌药物副作用的评